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Bruton’s Tyrosin Kinase (BTK)-Inhibitoren und monoklonale Antikörper sind ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), Morbus Waldenström, Mantelzell-Lymphom und diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL). Klinische Studien beschäftigten sich bereits mit der Kombination solcher niedermolekularer Inhibitoren und monoklonalen Antikörpern. Aufbauend darauf befasst sich diese Arbeit mit dem Verständnis der Synergie beider Therapien auf zellulärer und molekularer Ebene. Hier konnte gezeigt werden, dass der BTK-Inhibitor Ibrutinib zusammen mit monoklonalen Antikörpern die Makrophagen-vermittelte Phagocytose von malignen B-Zellen erhöht. BTK-Inhibitoren der zweiten Generation führten hier jedoch zu keiner erhöhten Phagocytoserate, woraufhin mit Hilfe von Kinaseaktivitätsprofilen die Januskinase (JAK) 2 als Off-Target von Ibrutinib hervorgehoben werden konnte. Die direkte Inhibition von JAK in vitro, sowie JAK2 knock out (KO) in vivo in Kombination mit monoklonalen Antikörpern zeigte dabei eine erhöhte Phagocytoserate und längeres Überleben. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der Phänotyp von Makrophagen durch die Inhibition von JAK beeinflusst wird und JAK2 KO Lymphom-Zellen weniger programmed cell death ligand (PD-L1) exprimieren. Beide Effekte können dabei den Mechanismus hinter der gesteigerten Phagocytosrate erklären. Zusammenfassend deutet diese Arbeit darauf hin, dass die Synergie von ibrutinib mit monoklonalen Antikörpern unabhängig von der Inhibition von BTK agiert, dafür jedoch über die Inhibition des Januskinase/ signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) Signalwegs. Aus diesem Grund stellen Inhibitoren des JAK/STAT Signalwegs in Kombination mit monoklonalen Antikörpern eine wichtige Therapiemöglichkeit von B-Zell-Lymphomen dar. Unabhängig von dieser Arbeit konnte unser Labor der Arbeitsgruppe Pallasch zeigen, dass eine Mutation von TP53 in B-Zell-Lymphomen die Makrophagen-vermittelte Phagocytose von Chemoimmunotherapie (CIT) blockiert. Diese Resistenz gegen CIT wurde durch erhöhte PD-L1 Expression sowie vermehrte Ausschüttung von extrazellulären Vesikeln (EV) verursacht. Darauf aufbauend beweist diese Arbeit, dass die Blockade von EVs der B-Zell-Lymphome mit mutiertem TP53 in vivo zu einer erhöhten Überlebensrate und Resonanz auf CIT führte. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Behandlung von B-Zell-Lymphomen mit mutiertem TP53 mit anti-PD1 Antikörpern oder einem zusätzlichen KO in PD-L1 das Überleben sowie die Reaktion auf CIT verbessert. Zusammenfassend belegt diese Arbeit, dass die Blockade von Immuncheckpoints und EVs in B-Zell-Lymphomen mit mutiertem TP53 eine wichtige Rolle in der Aktivierung von Makrophagen-vermittelte Phagocytose durch CIT spielt. |
