Approches multi-échelles pour aider à clarifier les mécanismes impliqués dans les processus d'activation/inhibition de systèmes biologiques importants

Autor: Parise, Angela
Přispěvatelé: STAR, ABES
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2022
Předmět:
Popis: Investigating biomolecular processes is challenging because of the intrinsic multi-scale hierarchical organization in system size and time in which chemical and chemical physical phenomena occur. Theoretical methods applied to biomolecules deals with the use of computation to obtain information about biological systems and their many interactions. The increasing accuracy of computational approaches and of computer architectures, allow to properly describe reaction paths involved in both activation/inhibition enzyme, calculate electronic properties and structural dynamics conformations of biomolecules without any limitation except those connected with the adopted theoretical protocol. Currently, computational biochemistry has predictive power and provides very insightful data that are sometimes tedious to obtain from experiment. In addition to the clarification of biochemical processes at the molecular and atomistic level, a very important application of biomolecular modeling is the guide of rational drug design process based on knowledge of a biological target (Computer-Aided Drug Design). Molecular Dynamics (MD) methods based on classical Molecular Mechanics principles have improved notions of the dynamics of molecular systems and helped to move away from the unintentional rigidity imposed by crystallographic structural determination. Density Functional Theory (DFT) is a widely used theoretical method for carrying out quantum calculations in chemistry and biology research. With DFT, chemical processes involving electron reorganization such as charge transfer or formation/cleavage of covalent bonds can addressed in more reasonable computation times than a few decades ago. Nowadays, systems encompassing up to thousands of atoms are amenable to computer simulations. Hybrid quantum/classical methods (QM/MM) are used for modeling large molecular systems. In this way, a smaller region of a larger system is treated with the most accurate QM methods, while environmental contributions are still accounted with simpler and faster MM calculations. The objective of this PhD thesis is to elucidate activation or inhibition mechanisms involved in enzyme activity by using multiscale and original computational approaches.
Les processus biomoléculaires sont difficiles à étudier en raison de l'organisation hiérarchique multi-échelle intrinsèquement complexe dans laquelle ils se produisent. Les méthodes théoriques sont désormais largement utilisées dans la compréhension des processus biochimiques. La précision croissante des approches computationnelles et des architectures informatiques permet de décrire correctement les voies de réaction impliquées dans les processus biologiques, sans beaucoup de limitations autres que celles strictement liées au protocole théorique adopté. La biochimie computationnelle a aujourd'hui un pouvoir prédictif et fournit des données très détaillées sur des processus difficiles à analyser expérimentalement. Une application très importante de la modélisation moléculaire est la conception rationnelle de médicaments basée sur la connaissance d'une cible biologique (conception de médicaments assistée par ordinateur). Les méthodes de dynamique moléculaire (MD) basées sur les principes classiques de la mécanique moléculaire ont permis d'améliorer les notions et de s'éloigner de la rigidité irréelle imposée par la détermination structurelle cristallographique. La théorie de la fonction de densité (DFT) est une méthode théorique largement utilisée pour effectuer des calculs quantiques dans la recherche biochimique. Avec la DFT, les processus chimiques impliquant une réorganisation des électrons, comme le transfert de charge ou la formation/rupture de liaisons covalentes, peuvent être traités dans des temps de calcul raisonnables. Aujourd'hui, des systèmes comprenant jusqu'à des milliers d'atomes sont étudiés par des simulations in silico. Des méthodes hybrides quantiques/classiques (QM/MM) sont en effet utilisées pour reproduire de grands systèmes moléculaires. Les approches QM/MM permettent de traiter une petite partie du système avec des méthodes de mécanique quantique et donc une très grande précision, tandis que les contributions du milieu environnant sont prises en compte avec des calculs MM plus simples et plus rapides. L'objectif de cette thèse est d'élucider les mécanismes d'activation et d'inhibition impliqués dans l'activité de certaines enzymes en utilisant des approches computationnelles multi-échelles originales.
Databáze: OpenAIRE
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