| Popis: |
Penicillium chrysogenum is de filamenteuze schimmel die in de industrie gebruikt voor de productie van het antibioticum penicilline. Penicillines worden nog steeds veel gebruikt maar voor de productie worden tegenwoordig stammen gebruikt die een zeer hoge opbrengst van β-lactams vertonen en die zijn verkregen middels een uitgebreide klassieke stamverbetering (CSI) programma dat bijna zeven decennia heeft geduurd. Bij CSI worden cellen blootgesteld aan agressieve behandelingen zoals UV-straling en mostertgas waardoor er mutaties ontstaan waarvan sommige gunstig zijn voor β-lactam productie veroorzaakt. Echter, de invloed van CSI op de productie van andere secundaire metabolieten is onbekend gebleven. In dit proefschrift is een vergelijkende analyse uitgevoerd van P. chrysogenum mutanten uit het CSI-programma waarbij de genoomsequentie, het transcriptoom en de metaboliet productie is gemeten. De gegevens suggereren dat tijdens de CSI de meeste secundaire metaboliet routes zijn geïnactiveerd ten gunsten van de β-lactams. Dit betreft ondermeer een groep van bioactieve verbindingen, de sorbicillinoids. Dit zijn gele pigmenten die tevens antimicrobiële, anti-HIV en anti-kanker activiteiten vertonen. Met behulp van de genoomsequentie gegevens is een belangrijke mutatie in een van de sorbicillinoid biosynthese genen gerestaureerd in een industriële P. chrysogenum stam waardoor eenvoudig een hoge productie werd bereikt. Dit systeem kan nu worden gebruikt om het mechanisme van biosynthese van sorbicillinoids op te helderen en derivaten te produceren met verhoogde activiteit en specificiteit. |
