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[概要]放射線を被ばくすることによって発症する疾患は、急性被ばくの場合を除けば、被ばくから発症までの期間が年オーダーと長い。この影響が顕在化しない期間、被ばくによって発生する影響は組織・細胞内に残り続ける必要がある。一般細胞は一定期間で次々と置き換わるため、細胞内に残る影響は一般細胞ではなく幹細胞になる。つまり、被ばくの標的細胞は、組織幹細胞となる。国際放射線防護委員会（International Commission on Radiological Protection: 以下ICRP）が作る放射線防護体系では、幹細胞に放射線被ばくの影響がDNAの変異の形で残ることを前提としている。現在のICRP勧告（ICRP、2007）では、「単一の細胞内でのDNA損傷反応過程が放射線被ばく後のがんの発生に非常に重要であるという見解が強くなった。」（Publication103；ICRP, 2007；3.2．確率的影響の誘発、3.2.1がんのリスク）としている。また、「放射線の主な標的としての染色体DNA」、「DNA損傷反応と修復」（Publication103；ICRP, 2007）（付属書A）などの記述があるが、「単一の細胞内でのDNA損傷反応過程」を超える議論ではない。従って、幹細胞の組織内での動態に焦点を当てて放射線影響を具体的に論じたのはICRP Publication131（ICRP, 2015）が初めてである。そこでの重要な議論の一つは、自然界レベルの放射線量率程度であれば、同一組織に存在する幹細胞に放射線が当たる場合と当たらない場合の違いが生じ、その品質差を解消するために、幹細胞競合が起こるとしている。つまり、幹細胞競合が起これば、放射線が当たった細胞は系外に排出され、被ばくの痕跡（変異）は蓄積しないとしている。ここで重要なポイントは、放射線影響を考える場合、幹細胞単体で考えるのではなく、幹細胞が存在する組織全体での挙動(組織の恒常性維持)を考えることで、変異は蓄積されるだけでなく、組織全体で見た場合、変異を組織から排出するメカニズムの存在の可能性が示唆されていることである。即ち、低線量率放射線被ばくの場合、その影響が組織に残らない可能性を示唆いている。不要となった細胞、有害な細胞の除去を目的として細胞死が起こることが知られているが、この類似とも言える細胞競合が起こることは認知されつつある。組織幹細胞に関する研究は、まだ比較的新しい領域に属する研究であるが、日進月歩であり、Publication131が出た後にも関連する多くの報告（Hendry, 2016など）が出ている。腸管組織の変異の蓄積を最小限にするためのメカニズムに関する報告（Bruens、2017）もその一つで、幹細胞競合に勝利する幹細胞のみが腸管内に長期間生き続けるとするモデルを提起している。腸管では、幹細胞ニッチが、幹細胞競合を制御することで幹細胞数とクリプト環境を厳密に管理し、変異の新たな蓄積を最小限に抑えている。腸管組織の損傷を防ぐためのメカニズムとして組織幹細胞競合があることは、一般的に受け入れられているとしている。また、低線量（率）放射線影響を疫学調査によって解明しようとする高自然放射線地域の疫学調査の結果は、がんが増えている証拠は無いことを示唆している（Akiba, 2013）。組織幹細胞の挙動は、組織によっては充分に解明されていないところも多く残されているが、組織幹細胞の挙動を間接的に支持する方向で進んでいる研究により、生物研究と疫学調査研究が相互に補完しあう構図が想定できる。これらのことから考えられる低線量（率）放射線被ばくのリスクは、これまでと異なる観点からの議論を可能にし、リスクの内容を見直す（デトリメントの再整理）ことが可能となり、全体として放射線防護と生物反応に整合性のある考え方を持ち込むことになるであろう。これは、将来の放射防護体系に大きな意味を持つと考えられる。更に、現在の放射防護体系の中で確率的影響と組織反応の2つに分けられている放射線影響の考え方の見直しにも繋がる可能性を持つことになる。当然、実効線量や吸収線量の考え方にも大きな影響を与えることにもなる。このように、Publication131とその後の組織幹細胞に関する研究、そして関連する研究の進歩をできるだけ体系的に放射線防護体系に取り入れる議論が、今後の放射防護体系の進歩に不可欠な作業であると考えられる。[Abstract] ICRP Publication 131 published in April 2015, “Stem Cell Biology with Respect to Carcinogenesis Aspects of Radiological Protection”, examines stem/progenitor cell response to ionizing radiation, specifically in view of the development of stochastic effects, as these cells can “accumulate the protracted sequence of mutations necessary to result in malignancy” ( ICRP 131). ・As discussed in Publication 131, carcinogenesis depends on mechanistic factors associated with tissue stem cell populations, e.g. the number and sensitivity of stem cells to radiation-induced mutation; the retention of mutated stem cells in tissue; and the population of stem cells with a sufficient number of predisposing mutations. (Also Hendry, 2016.) ・In addition, it is thought that the stem cell competition model will help explain the varying risks among tissues from the effects of chronic irradiation, age dependence of radiation carcinogenesis, and potentially the sparing effects of risks at low doses. ICRP Publication 131 examines several biological processes that could act to protect tissues from the accumulation of mutated stem cells (and consequent disease or malignancy): ◦Accurate DNA repair (a relatively quick-acting defense); ◦Rapidly-induced death (apoptosis) of injured stem cells; ◦Passing of mutations to daughter differentiating cells (i.e., so they are not retained in parental cells); and/or ◦Stem cell competition, where undamaged stem cells “outcompete” damaged stem cells for niche residence.This report aims to summarize recent research regarding aspects of stem cell competition within tissues, which can work to “reduce the mutated complement of stem cells” (Hendry, 2016). Regarding the intestine, it is widely accepted that the intestine has multiple mechanisms to protect itself against tissue damage (Bruens, 2017). Three cellar protection mechanisms that protect intestinal tissue against accumulation of somatic mutations were proposed; the conveyer belt-like structure, stem cell competition and crypt fusion. There are several aspects to stem cell competition: signaling indicating the presence of a “sub-fit” cell or DNA damage, interactions between the stem cells and their niche, retention of the ability to selfrenew (i.e., maintaining “stemness”), and mechanisms for elimination of out-competed stem cells (e.g., apoptosis, senescence). In many cases, these functions seem highly integrated, and generally tissuedependent. Recent studies continue to highlight the importance of the niche in all aspects of stem cell behavior (activation, elimination, regulation of fate, etc.), and the criticality of the niche for maintaining tissue homeostasis. Others recent studies indicate that cell-cell interactions may be sufficient to maintain tissue homeostasis and that the complexity of the niche system is secondary. Competitive interactions have been observed not only in stem cell niches, but also between cells, and could be relevant for maintaining tissue fitness and protection against aging. Much recent attention seems to given to the concept of adhesion in competitive interactions, that is the ability of stem cells to remain in the niche for long-term self-renewal. Stem cells adhered to the niche through increased adhesion potential might avoid being discarded through normal desquamation processes (ICRP 131). Adhesion to the niche seems closely related to DNA damage response as well. Up-regulation of specific proteins following DNA damage has been shown to affect adhesion in the niche, thus regulating stem cell competition. If ideas from Publication 131 and other reports regarding tissue stem cell biology could be incorporated into the radiological protection system, together with new epidemiological findings, the current system of situational dose limits might be revised to reflect more appropriate numerical dose criteria. Also, knowledge of the effects of ionizing radiation on stem cells/niches in various tissues needs to be extended to cover low doses delivered at very low dose rates. |
