| Popis: |
In dit promotieonderzoek is een eerste aanzet geleverd om de expressie van genen blijvend te veranderen door gen-specifiek epigenetische modificaties aan te brengen of te verwijderen (Epigenetische Editing), om uiteindelijk genexpressie te induceren van epigenetisch uitgeschakelde genen, zoals tumorsuppressorgenen. Dit doel werd nagestreefd met fusie-eiwitten: gen-specifieke DNA-bindende domeinen gebonden aan eiwitten die epigenetische marks kunnen verwijderen/toevoegen (epigenetische enzymen). Een groeiend aantal ziekten, naast kanker, is geassocieerd met epigenetische veranderingen. Epigenetische marks zijn overerfbare modificaties aan het DNA of de histonen, welke genexpressieniveaus bepalen en omdat deze omkeerbaar zijn, kunnen onbedoelde fouten gerepareerd worden. Omdat epigenetische marks bovendien overerfbaar zijn, is Epigenetische Editing een interessante nieuwe therapeutische benadering. Bovendien kan deze manier van genexpressieregulatie nieuwe fundamentele inzichten verschaffen. In dit proefschrift zijn twee tumorsuppressorgenen beschreven die epigenetisch uitgeschakeld zijn in kankercellen en waarop dus Epigenetische Editing toegepast zou kunnen worden. Ook is laten zien dat specifiek deze genen gereguleerd kunnen worden in de endogene situatie met behulp van zink vingers gefuseerd aan transcriptieregulerende eiwitten. Als gevolg van deze genexpressieregulatie werd groeiremming van kankercellen waargenomen. Daarnaast werden nieuwe epigenetische enzymen naar een vooraf bepaalde locatie getarget en werd daar inderdaad grotere toegankelijkheid van het DNA waargenomen. In de toekomst zal verder onderzocht moeten worden welk(e) epigenetische enzym(en) gebruikt kunnen worden, voor de regulatie van specifieke endogene genen, om een blijvend effect te bewerkstelligen. |
