Evaluation alternativer Hybridisierungsmarker für die Bestimmung einer 'echten' Polysomie 17 und zur Differenzierung diagnostisch zweifelhafter Fälle beim invasiven Mammakarzinom

Autor: Holzschuh, Maria-Anna
Rok vydání: 2020
Předmět:
DOI: 10.5283/epub.41364
Popis: Tumoren mit einer erhöhten Cen17-Kopienzahl scheinen eine heterogene Gruppe zu repräsentieren mit komplexen chromosomalen Alterationen. Die fragwürdige Annahme, dass das Cen17-Signal mit der Häufigkeit von Chromosom 17 korrespondiert, mag zahlreiche Inkonsistenzen bezüglich Polysomie 17 in der wissenschaftlichen Literatur erklären. Auf der Grundlage zytogenetischer Untersuchungen sowie aCGH-Analysen der vorliegenden Studie wird evident, dass eine signifikante Anzahl von Tumoren mit erhöhter Cen17-Anzahl nicht auf eine Multiplikation des gesamten Chromosom 17, sondern lediglich auf partielle Amplifikationen der Zentromer 17-Region zurückzuführen ist: Die isolierte Interpretation der dadurch fälschlicherweise erniedrigten Her2/Cen17 Ratio ermöglicht keine korrekte Ausage über den Her2-Status. Die Betrachtung der absoluten Her2-Anzahl bei Tumoren mit erhöhter Cen17-Zahl als ausschließliches Positivitätskriterium vermeidet eine Unterschätzung des Her2-Status und minimiert das Risiko, bedürftigen Patienten eine Trastuzumab-Therapie irrtümlicherweise vorzuenthalten. Übereinstimmend mit Untersuchungen anderer Autoren wird in der vorliegenden Studie deutlich, dass "echte" Polysomie 17 ein eher seltenes Ereignis zu sein scheint, während Cen17 eine zu hohe Inzidenz von Polysomie 17 suggeriert. Somit ist die Anzahl von Cen17-Hybridisierungssignalen, die streng genommen nur die Häufigkeit der Zentromer-Region widerspiegelt, nicht repräsentativ für die tatsächliche Anzahl des gesamten Chromosoms 17. Damit ist Cen17 kein korrekter und kein zuverlässiger Indikator einer "echten" Polysomie 17. Die Verwendung hochauflösender, DNA-basierter Techniken wie aCGH kann dabei helfen, den Chromosom 17-Status genauer zu definieren und die biologische Signifikanz genetischer Aberrationen zu klären. Dennoch erscheint es schwierig und sicherlich kostenaufwendig, eine aCGH-gestützte DNA-Analyse oder andere genomische Annäherungen in die klinisch-pathologische Diagnostik zu integrieren. Eine Alternative dafür könnte die Evaluation eines "Marker-Kombinations-Score" darstellen. Da in Mammakarzinomen der lange Arm 17q tendenziell eher Zugewinne mitbringt und 17p (z. B. TP53, RAI1 und D17S122) eher Verluste zeigt, könnte ein Wert, der gleichermaßen eine 17p-und ein 17q-lokalisierte, chromosomale Region berücksichtigt, ein geeigneterer Referenzwert für die Anzahl von Chromosom 17 sein. Die kombinierte Betrachtung von 17p- und 17q-Markern stellt eine plausible Rationale dar, die die zytogenetische Her2-Testung verbessern könnte und eine adäquate Bestimmung des Her2-Status erlaubt. Der "Marker-Kombinations-Score" differenziert nicht nur zwischen Disomie und "echter" Polysomie 17, sondern hält gleichzeitig die Gruppe der therapeutisch-strittigen zweifelhaften Fälle gering, was im Zuge der stetig anwachsenden zweifelhaften Fälle unter den aktualisierten ASCO/CAP-Richtlinien (2013) essentiell ist. Bislang ist mit dieser Arbeit rein analytisch, d. h. rechnerisch gezeigt worden, dass ein "Marker-Kombinations-Score" die bisher zweifelhaften diagnostischen Fälle differenzieren könnte. Die Nützlichkeit, d. h. die klinische Relevanz eines "Marker-Kombinations-Scores" muss aber auf Basis größerer Brustkrebskohorten evaluiert und durch interlaboratorische, dezentralisierte Ringstudien nachgewiesen werden. Es sind prospektive Behandlungsanalysen wichtig, die zeigen, inwieweit der "Marker-Kombinations-Score" die Stratifikation von Brustkrebspatienten und individuelle Therapieentscheidungen in der klinisch-onkologischen Praxis tatsächlich verbessert und möglicherweise Patienten, denen nach bisherigen diagnostischen Kriterien eine Her2-gerichtete Therapie verwehrt war, nachträglich eine Behandlung ermöglicht. Außerdem sind prospektive klinische Studien unerlässlich, die das Outcome und Therapieansprechen "echt" polysomer Tumoren gesondert von Tumoren mit Her2/Cen17-Koamplifikation und solchen mit solitärer Her2-Amplifikation ohne Cen17-Koamplifikation untersuchen. Nur so können die verschiedenen Krankheitsbilder zukünftig voneinander abgegrenzt, behandelt und Unklarheiten bezüglich der Vielfalt an Tumoren mit Cen17-Amplifikationen beseitigt werden.
HER2 testing of invasive breast cancer by insitu hybridization guides therapy decisions. Probing HER2 and centromere of chromosome 17 (cen17) simultaneously is supposed to reveal both a potential HER2 gene amplification and polysomy 17. However, a considerable number of breast cancer patients with quasi polysomy 17 are considered ‘equivocal’, which is diagnostically meaningless. Moreover, patients with equivocal/false polysomic tumours are prevented from a potentially beneficial anti-HER2 treatment. Here we evaluated the RAI1, D17S122 and TP53 hybridization markers to indicate true polysomy reliably and to reclassify equivocal samples accurately as HER2positive. Samples with (n = 82) and without (n = 52) increased cen17 copy numbers and 78 evidently HER2-amplified specimens were analysed using dual and triple marker hybridization probes. Selected putative polysomic samples were subjected to array-based comparative genomic hybridization (aCGH). We found that 37.8% samples with putative polysomy 17 did not show any gain in RAI1, D17S122 or TP53. Accordingly, aCGH revealed evidence for the presence of HER2/cen17 co-amplification rather than for true polysomy in those cases. Reflex testing using alternate 17p markers reclassified up to 56.3% equivocal cases as HER2-positive and the combined assessment of a 17p and 17q locus allows the differentiation of true versus false polysomy. An increased cen17 copy number does not necessarily reflect polysomy, and reflex testing facilitates the reclassification of ‘equivocals’. Nevertheless, the prognostic and predictive value of a HER2/cen17 co-amplification versus HER2 gene amplification alone must still be evaluated prospectively.
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: