Influence of Sost deficiency and skeletal maturation on the bone modeling and remodeling response to mechanical loading

Autor: Albiol Sanchez, Laia
Přispěvatelé: Willie, Bettina M., Duda, Georg N., Technische Universität Berlin, Kraft, Marc
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2020
Předmět:
DOI: 10.14279/depositonce-10595
Popis: Osteoporosis is a condition characterized by low bone mass and structural deterioration of bone tissue. Sclerostin neutralizing antibodies are promising anabolic therapeutic agents, which have been recently approved in USA to treat postmenopausal women with osteoporosis. Phase IIb clinical trials are currently underway to examine the effect of sclerostin neutralizing antibodies in male and female adults with osteogenesis imperfecta. Preclinical studies suggest sclerostin neutralizing antibodies may also be effective at treating other conditions including bone metastasis and radiation-induced bone loss. Therefore, although sclerostin neutralizing antibodies are only approved for the treatment of postmenopausal women with osteoporosis, their use in males and younger women is likely forthcoming. Nevertheless, sex and age-dependent effects of long-term sclerostin deficiency on bone formation, resorption and microstructure remain unclear. Even less is known about the effects of its interaction with mechanical stimuli on bone formation and resorption. This dissertation sheds light on these aspects by means of a mouse model lacking sclerostin expression: the Sost knockout (KO) mouse. Microcomputed tomography (microCT) allowed a three-dimensional (3D) longitudinal assessment of bone formation and resorption as well as a bone morphometry analysis. Finite element models (FEMs) provided insight into the strain environment in the bone tissue. While load-induced cortical resorption was similar between genotypes, loading-induced gains in mineralizing surface were enhanced in female Sost KO compared to littermate control (LC) mice. Contrarily, the cortical bone formation response to loading was not affected by Sost deficiency in males. The anabolic response to in vivo tibial loading was reduced at skeletal maturation in the cortical bone of male and female Sost KO and LC mice. Age affected all anabolic and catabolic parameters. FEMs showed that strains in the tibiae of Sost KO mice were lower than in age-matched LC mice at the diaphyseal midshaft, the region where cortical bone formation and resorption were assessed. The FEMs also suggested that tissue mineral density is only a minor contributor to the strain distribution in tibial cortical bone from Sost KO mice compared to bone geometry. Histomorphometry and microCT-based 3D time-lapse morphometry revealed an anabolic and anti-catabolic effect of Sost deficiency on trabecular bone, that was accentuated in adult female mice. Diminished trabecular bone resorption in the loaded compared to the contralateral limb was observed in adult Sost KO female, but not in male Sost KO mice. However, the reduced resorption with loading in adult Sost KO female mice was coupled with, to a lesser extent, reduced formation, so that no gain in trabecular bone volume with loading was achieved. This data shows that the effect of long-term sclerostin inhibition on cortical and trabecular bone and the bone response to mechanical loading is age and sex dependent in mice. Further clinical studies are required to clarify to what extent men and younger patients can benefit from sclerostin-neutralizing antibodies, either as a monotherapy or in combination with additional physical activity regimens.
Osteoporose ist gekennzeichnet durch eine niedrige Knochenmasse und eine gestörte Knochenstruktur. Sclerostin-neutralisierende Antikörper stellen eine vielversprechende Therapieoption dar, die in den USA bereits für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zugelassen wurde. Zurzeit werden Phase-IIb-Studien an männlichen und weiblichen Patienten mit Osteogenesis imperfecta durchgeführt. Weiterhin haben zahlreiche präklinische Studien die Wirkung von Sclerostin Antikörpern auf ossäre Metastasen sowie auf bestrahlungsbedingten Knochenverlust untersucht. Auch wenn zurzeit Sclerostin-neutralisierende Antikörper nur für die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen sind, gilt eine Erweiterung ihres Anwendungsspektrums an männlichen und jüngeren Patienten als wahrscheinlich. Jedoch sind essentielle Aspekte, wie der Einfluss eines langfristigen Sclerostin-Defizits auf die Mikrostruktur des Knochens sowie auf Knochenformation und -resorption, unbekannt. Weiterhin ist es fraglich, ob dieser Einfluss geschlechtsspezifisch oder abhängig von der Skelettreifung ist. Noch weniger erforscht ist die adaptive Knochenantwort auf mechanische Belastung bei Sclerostin-Defizit. Diese Dissertation untersucht diese Fragestellungen mit Hilfe eines Sost-Knockout (KO) Mausmodells, das kein Sclerostin produziert. Die Micro-Computertomographie (MicroCT) ermöglichte eine longitudinale, dreidimensionale (3D) Auswertung der Knochenformation und -resorption sowie eine morphometrische Analyse des kortikalen und trabekulären Knochens. Mit Finite-Elemente-Modellen (FEMs) wurde der Dehnungszustand im Knochengewebe untersucht. Während sich die Knochenresorption der Kortikalis in den weiblichen Mäusen innerhalb der beiden Genotypen nicht signifikant unterschied, war die bei mechanischer Belastung neu mineralisierte Knochenfläche in den Sost-KO Mäusen größer als in den Wurfgeschwistern/littermate control (LC) Mäusen. Hingegen war die adaptive Knochenformation als Antwort auf Belastung in den männlichen Mäusen nicht vom Genotyp abhängig. Skelettreifung führte zu einer verringerten adaptiven anabolen Antwort der Kortikalis auf in vivo Belastung der Tibia sowohl in den Sost-KO Mäusen als auch in den LCs. Das Alter hatte einen signifikanten Effekt auf alle anabole und Resorptions-Parameter. Die FEMs konnten zeigen, dass die Dehnung im Knochengewebe am tibialen Mittelschaft, dem Bereich in dem die Knochenformation und -resorption der Kortikalis analysiert wurde, in den LC Mäusen größer war als in den gleichaltrigen Sost-KO Mäusen. Weiterhin zeigten die FEMs, dass die kortikale Knochenmineraldichte nur in geringem Maße zum Dehnungszustand des kortikalen Knochens der Tibia beiträgt, während dieser im Wesentlichen von der Knochengeometrie bestimmt wird. Histomorphometrische und 4D (3D räumlich, 1D zeitlich) microCT basierte Analysen zeigten einen anabolen und antikatabolen Effekt von Sclerostin-Defizit auf den trabekulären Knochen, der in den erwachsenen/skelettreifen, weiblichen Mäusen besonders ausgeprägt war. Mechanische Belastung bewirkte einen verminderten Abbau des trabekulären Knochens in den skelettreifen, weiblichen Sost-KO Mäusen. Dieser Effekt war hingegen in den männlichen Sost-KO Mäusen nicht nachweisbar. Allerdings war die verminderte Knochenresorption an eine, wenn auch in geringerem Ausmaß, verminderte Knochenformation gekoppelt. Somit konnte keine signifikante Zunahme des trabekulären Knochenvolumens durch mechanische Belastung erreicht werden. Diese Daten zeigen, dass der Einfluss von Sclerostin-Defizit auf den kortikalen und trabekulären Knochen sowie auf die adaptive Antwort des Knochens auf mechanische Belastung alters- und geschlechtsabhängig ist. Es sind weitere klinische Studien erforderlich, um herauszufinden, inwiefern männliche und jüngere Patienten von einer Therapie mit Sclerostin Antikörpern, in Form von Monotherapie oder auch in Kombination mit einem Fitnesstraining, profitieren können.
Databáze: OpenAIRE
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