Benzodiazepine receptors and their relationship to the treatment of epilepsy

Autor: A.G. Chapman, B. S. Meldrum
Rok vydání: 1986
Předmět:
Zdroj: Epilepsia. 27
ISSN: 0013-9580
Popis: Summary: Benzodiazepines (BDZ) interact with components of neuronal membranes to modify excitability in three different ways. (1) Action at a high affinity central receptor (dissociation constant, KD, of 3 nM) linked to the GABAA recognition site enhances the inhibitory action of GABA by increasing the number of openings of Cl- channels produced by a given concentration of GABA. This effect correlates with anticonvulsant activity as evaluated in the antipentylenetetrazol test in animals and with antimyoclonic activity in human beings. It also correlates with anxiolytic activity. (2) Action at a lower affinity membrane site (KD 100 nM to 1 μM) limits repetitive firing as observed in isolated neurons (in a manner similar to the action of phenytoin or carbamazepine). This does not depend primarily on neurotransmitter mechanisms, but probably involves an increase in the population of sodium channels in the inactive state. (3) Action at a lower affinity site (KD 45 μM) in presynaptic terminals decreases voltage sensitive Ca++ conductance and, by limiting Ca++ entry, decreases neurotransmitter release. The two lower affinity BDZ systems may be responsible for therapeutic action in status epilepticus and for sedative side-effects. The high affinity central benzodiazepine binding sites can be differentiated into BZ1 and BZ2 receptors by ligands (such as triazolopyridazines and Quazepam) that preferentially act on BZ1 sites. There are regional differences in the density of the two receptor subtypes, but these have not yet been correlated with specific actions of benzodiazepines. Differences between various 1,4- and 1,5-benzodiazepines in terms of therapeutic action in epilepsy and neurologic side-effects can probably be explained on the basis of variation in full or partial agonist action at the high affinity central receptor, or differing relative action at the high and low affinity receptors. RESUME Les recepteurs aux benzodiazepines ont d'abord ete identifies comme sites de liaisons, sur des preparations de membranes de neurones cerebraux, pour des radio-ligands (H3-diazepam, H3-flunitrazepam). Ce sont des sites definis par leur conformation dans l'espace, et qui modifient l'action du GABA sur l'ouverture des canaux transmembranaires au chlore. Outre les benzodiazepines, toute une serie de molecules de structure tres variable peut agir sur ce site: les triazolopyridazines, les cyclopyrrolones, les β-carbolines, un peptide. Les etudes avec ces nouveaux produits ont mis en evidence deux sous-classes de recepteurs aux benzodiazepines, BZ1 et BZ2. Il a ete ensuite demontre que certaines benzodiazepines ont une affinite partiellement selective pour BZ1 ou pour BZ2. Les molecules peuvent agir sur ces recepteurs, soit en agonistes reproduisant les actions classiques des benzodiazepines — sedation, relaxation musculaire, anxiolyse, effet anxiolytique — soit en antagonistes, en produisant des crises d‘epilepsie, en etant anxiogenes et en augmentant le tonus musculaire. Ces molecules entrent en competition avec les benzodiazepines au niveau du recepteur, en antagonisent ainsi l'action in vivo de celles-ci. Certaines experiences semblent indiquer que les proprietes anxiolytiques, sedatives et anti-epileptiques des benzodiazepines sont retrouvees a des niveaux differents du cerveau. Des modifications de la structure moleculaire, soit a l'interieur du groupe des BDZ, soit dans la serie des nonbenzodiazepiniques, pourraient separer ces proprietes differentes. Cette separation depend probablement, au moins en partie, de la difference d'activite au niveau des deux sous-classes de recepteurs. Cependant, un mecanisme “d'agonisme partiel” pourrait aussi intervenir. Les differences entre les actions therapeutiques des diverses 1–4 et 1–5 benzodiazepines pourraient ainsi s'expliquer sur la base d'une variation de leur action agoniste partielle ou totale au niveau du recepteur central a haute affinite, ou par une action relative differente sur les recepteurs a haute ou basse affinite.
Databáze: OpenAIRE
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