Efeito da rosuvastatina e dapagliflozina na microbiota intestinal e na sensibilidade à insulina de camundongos C57BL6/J em dieta hiperlipídica

Autor: Pereira, Angélica Costa Aranha Camacho, 1976
Přispěvatelé: Saad, Mario José Abdalla, 1956, Leal, Raquel Franco, Boer, Patricia Aline, Carvalho, Carla Roberta de Oliveira, Dib, Sergio Atala, Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas, Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Médica, UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
Rok vydání: 2021
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Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
DOI: 10.47749/t/unicamp.2017.979587
Popis: Orientador: Mario Jose Abdalla Saad Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A obesidade é um problema crescente e atinge um número cada vez maior de indivíduos em todo o mundo. Ela está correlacionada ao desenvolvimento de diversos distúrbios metabólicos, como resistência à insulina, diabetes tipo 2, dislipidemias e doenças cardiovasculares. Nos últimos anos, a microbiota intestinal tem sido amplamente correlacionada a esses distúrbios metabólicos. Dentre os fármacos muito utilizados na prática clínica, para tratar comorbidades relacionadas à obesidade, estão a dapagliflozina e a rosuvastatina. Sendo assim, o principal objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos da administração destes fármacos sobre a microbiota intestinal e os parâmetros metabólicos de camundongos submetidos à dieta hiperlipídica. Para tanto, camundongos C57BL6/J machos foram divididos em quatro grupos: controle (C); controle tratado com dapagliflozina (C+DP) ou rosuvastatina (C+RS); dieta (DH) e dieta tratado com dapagliflozina (DH+DP) ou rosuvastatina (DH+RS). Os fármacos foram administrados por via oral, através de gavagem, durante 30 dias. O tratamento com dapagliflozina induziu uma melhora na tolerância à glicose e resistência à insulina, nos animais em dieta hiperlipídica, além de uma melhora na sinalização da insulina em fígado, músculo e tecido adiposo. Da mesma forma, a dapagliflozina alterou a composição da microbiota intestinal, promovendo uma redução na proporção de Bacteroidetes e um aumento de Proteobacteria no grupo controle e, de maneira menos pronunciada, no grupo em dieta hiperlipídica. Observou-se, também, um aumento relativo na prevalência de Akkermansia, Faecalibacterium, Bilophila e Ruminococcus nos animais em dieta hiperlipídica que receberam tratamento. E uma redução do gênero Allobaculum neste mesmo grupo. O transplante da microbiota intestinal dos animais em dieta tratados com dapagliflozina não produziu o mesmo efeito do fármaco em animais obesos. O tratamento com rosuvastatina reduziu a glicemia de jejum, a tolerância à glicose e a resistência à insulina, além de aumentar a fosforilação da Akt em fígado e músculo dos animais em dieta hiperlipídica. Além disso, produziu alterações na microbiota intestinal, reduzindo a proporção de Bacteroidetes e promovendo um aumento de Firmicutes, nos animais controle. Por outro lado, nos animais em dieta, aumentou a prevalência de Bacteroidetes, enquanto a proporção de Firmicutes se manteve inalterada. Verificou-se também um aumento do gênero Bilophila e uma redução de Allobaculum nos animais em dieta hiperlipídica que receberam tratamento com esse fármaco. O transplante da microbiota intestinal dos animais em dieta tratados com rosuvastatina não reproduziu o efeito deste fármaco em animais obesos. Assim, concluímos que ambas, dapagliflozina e rosuvastatina, são capazes de modificar a microbiota intestinal dos animais com obesidade induzida por dieta. Ambas também produzem efeitos positivos sobre o metabolismo e a homeostase da glicose nesses animais. Entretanto, as alterações da microbiota não parecem ter correlação com seus efeitos metabólicos Abstract: Obesity is a growing problem and affects an increasing number of individuals all over the world. It correlates with the development of several metabolic disorders, including insulin resistance, type 2 diabetes, dyslipidemia and cardiovascular diseases. In recent years, gut microbiota has been largely related to these metabolic disorders. Among the drugs most used in clinical practice to treat obesity-related comorbidities are dapagliflozin and rosuvastatin. Thus, the main objective of this study was to evaluate the effects of dapagliflozin and rosuvastatin administration on gut microbiota and metabolic parameters of mice fed a high-fat diet. Therefore, C57BL6/J male mice were divided into four groups: control group; control group plus dapagliflozin or rosuvastatin; high-fat diet group and high-fat diet plus dapagliflozin or rosuvastatin. Drugs were administered orally by gavage for 30 days. Dapagliflozin treatment induced an improvement in glucose tolerance and insulin resistance on high-fat diet mice. In addition, there was an improvement in insulin signaling in liver, muscle and adipose tissue. Likewise, dapagliflozin altered the composition of the gut microbiota, promoting a reduction in the proportion of Bacteroidetes and an increase of Proteobacteria in the control group and, in a less pronounced way, in the high-fat diet group. There was also a relative increase in the prevalence of Akkermansia, Faecalibacterium, Bilophila, and Ruminococcus in high-fat diet mice treated with this drug. And, also, a reduction of Allobaculum gender in the same group. The gut microbiota transplantation from high-fat fed mice treated with dapagliflozin did not reproduce the same effect of drug administration in obese animals. Rosuvastatin treatment reduced fasting glucose, glucose tolerance and insulin resistance, and improved Akt phosphorylation in liver and muscle of high-fat fed mice. In addition, it produced alterations in gut microbiota, reducing the proportion of Bacteroidetes and promoting an increase of Firmicutes, in the control animals. On the other hand, in animals on high-fat diet, the prevalence of Bacteroidetes increased, while the proportion of Firmicutes remained unchanged. There was also an increase of the genus Bilophila and and a reduction of Allobaculum in high-fat fed mice that received treatment with this drug. The gut microbiota transplantation from high-fat fed mice treated with rosuvastatin did not reproduce the effect of drug administration in obese animals. Thus, we conclude that both, dapagliflozin and rosuvastatin, are able to modify the gut microbiota of diet induced obese mice. Both, also, have positive effects on glucose metabolism and homeostasis of these animals. However, the changes on gut microbiota do not seem to correlate with their metabolic effects Doutorado Fisiopatologia Médica Doutora em Ciências CAPES CNPQ FAPESP
Databáze: OpenAIRE
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