Untersuchung der Funktion des Aktin-bindenden Proteins Profilin1 in der zerebralen Kortexentwicklung der Maus

Autor: Kügler, Sophie
Přispěvatelé: Rust, Marco B. ( Prof. Dr.)
Jazyk: němčina
Rok vydání: 2022
Předmět:
DOI: 10.17192/z2022.0134
Popis: Der dynamische Auf- und Abbau von Aktinfilamenten wird durch Aktin-bindende Proteine wie beispielsweise Profilin1 reguliert. Profilin1 reguliert dabei nicht nur die Polymerisation von Aktin-Monomeren am Aktinfilament, sondern interagiert dar��ber hinaus noch mit einer Vielzahl anderer Liganden. Es ist an einer Vielzahl von Prozessen im gesamten K��rper beteiligt (z.B. Zellmigration, Proliferation und Apoptose) und wird mit diversen Erkrankungen wie beispielsweise vaskul��rer Hypertrophie und Hypertension, Diabetes, amyotrophe Lateralsklerose und dem Fragil-X-Syndrom in Verbindung gebracht. Aufgrund der Beteiligung von Profilin1 an vielen verschiedenen Prozessen wie beispielsweise der Zellmigration und Proliferation, welche f��r die Entwicklung des Gehirns von entscheidender Bedeutung sind, wurde f��r Profilin1 eine wichtige Rolle im Zusammenhang mit einer gesunden Gehirnentwicklung postuliert. Untersuchungen an gehirnspezifischen Profilin1 Knock-out M��usen konnten zeigen, dass die gehirnspezifische Deletion von Profilin1 in M��usen zu einer Hypoplasie des Cerebellums f��hrt, welche mit einer anormalen Schichtung des cerebellaren Kortex einhergeht. Ebenfalls auff��llig war eine verringerte Gr����e des Neokortex, eine ���partielle��� reaktive Astrogliose, sowie Einfaltungen der zerebralen Kortexoberfl��che. Die Charakterisierung dieser Einfaltungen des nativ lissencephalen Gehirns der M��use und die Untersuchung ihrer m��glichen Ursachen sowie die n��here Analyse der reaktiven Astrogliose bildeten dabei die Zielsetzung dieser Arbeit. Innerhalb dieser Arbeit konnte herausgestellt werden, dass die gehirnspezifische Deletion von Profilin1 in M��usen zum Hochpunkt der Neurogenese zu einem transienten Anstieg der Anzahl bRG (basaler Radialgliazellen) und zu fehllokalisierten bIP (basalen intermedi��ren Vorl��uferzellen) f��hrte. Ausgel��st wurde diese Anomalie durch eine Verschiebung der Teilungsebene mitotischer aRG (apikaler Radialgliazellen) hin zu mehr horizontalen Teilungen. Die Verschiebung der Teilungsebene konnte auf eine verringerte Verankerung der Mitosespindel am Zellkortex zur��ckgef��hrt werden, welche sich aus einer deutlichen Verringerung des subkortikalen F-Aktin-Anteils im Aktin-Kortex der mitotischen aRG ergab. Die erh��hte Anzahl der bRG und eine gesteigerte Mitoserate der fehllokalisierten IP f��hrten wiederum zu einer transient erh��hten Produktion von Neuronen. In Verbindung mit der vermehrten Anzahl von Astrozyten in Schicht I des zerebralen Kortex der adulten Profilin1-defizienten M��use lag die Vermutung nahe, dass die Einfaltungen der zerebralen Kortexoberfl��che auf eine vermehrte Festigkeit einzelner Zellschichten zur��ckzuf��hren ist. Des Weiteren konnte innerhalb dieser Arbeit die vereinzelte Proliferation reaktiver Astrozyten in den adulten Profilin1-defizienten M��usen nachgewiesen werden, was f��r eine ���vollst��ndige��� reaktive Astrogliose sprach. Andere Studien legen nahe, dass die Deletion von Profilin1 sogar direkt f��r die Reaktivierung von Mikroglia und Astrozyten verantwortlich sein k��nnte. Die vorliegende Arbeit verdeutlicht den Stellenwert von Profilin1 f��r die korrekte Ausrichtung der Mitosespindel in murinen aRG und liefert starke Hinweise f��r die Bedeutung von Profilin1 f��r eine nat��rliche Hom��ostase in Gliazellen. Weitere dahin gehende Untersuchungen k��nnten neue Erkenntnisse in Bezug auf die Entstehung und das Fortschreiten von neurodegenerativen Erkrankungen wie Polymikrogyrie, Lissencephalie oder ALS bringen.
The dynamic polymerization and depolymerization of actin filaments is regulated by actin-binding proteins such as profilin1. Profilin1 not only regulates the polymerization of actin monomers on the actin filament, but also interacts with a large number of other ligands. It is involved in a variety of processes throughout the body (e. g. cell migration, proliferation and apoptosis) and has been associated with various diseases such as vascular hypertrophy and hypertension, diabetes, amyotrophic lateral sclerosis, and fragile-x-syndrome. Due to the involvement of profilin1 in many different processes such as cell migration and proliferation, it has been postulated to play an important role in healthy brain development. Previous studies on brain-specific profilin1 knock-out mice were able to show that the brain-specific deletion of profilin1 in mice leads to hypoplasia of the cerebellum, which is associated with abnormal stratification of the cerebellar cortex. Also striking were a reduced size of the neocortex, a ���partial��� reactive astrogliosis and folds of the cerebral cortex. The characterization of these folds and the investigation of their possible causes as well as the closer analysis of the reactive astrogliosis formed the aim of this work. The present dissertation showed that the brain-specific deletion of profilin1 leads to a transient increase in the number of bRG (basal radial glia cells) and to mislocated bIP (basal intermediate progenitor cells) in the neocortex of mice. This anomaly was triggered by a shift in the division plane of mitotic aRG (apical radial glia cells) towards more horizontal divisions. The shift in the division plane was due to a reduced anchoring of the mitotic spindle to the cell cortex, which resulted from a significant reduction in the subcortical F-actin structure of mitotic aRG. The increased number of bRG and an increased mitotic rate of the mislocated IP in turn led to a transiently increased production of neurons. In connection with the increased number of astrocytes in layer I of the cerebral cortex of the adult profilin1-deficient mice, the hypothesis arose that the folds of the cerebral cortex are due to an increased strength of individual cell layers. Furthermore, the isolated proliferation of reactive astrocytes in the adult profilin1-deficient mice could be demonstrated, which is indicative of a ���complete��� reactive astrogliosis. In comparison with pre-existing studies, it was found that the deletion of profilin1 could even be directly responsible for the reactivation of microglia and astrocytes. The present work clarifies the importance of profilin1 for the correct alignment of the mitotic spindle in murine aRG and provides strong indications for the importance of profilin1 for natural homeostasis in glial cells. Further investigations in this direction could provide new insights into the development and progression of neurodegenerative diseases such s polymicrogyria, lissencephaly or ALS.
Databáze: OpenAIRE
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