Concise asymmetric synthesis of new enantiomeric C -alkyl pyrrolidines acting as pharmacological chaperones against Gaucher disease
| Autor: | Stéphanie Ballereau, Frédéric Rodriguez, Thierry Levade, Yves Génisson, Cécile Dehoux, Yevhenii Shchukin, Isabelle Fabing, Virginie Garcia, Tessa Castellan, My Lan Tran |
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| Přispěvatelé: | Synthèse et Physico-Chimie de Molécules d'Intérêt Biologique (SPCMIB), Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole (IUCT Oncopole - UMR 1037), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de Chimie de Toulouse (ICT), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), arroyo, anne-marie |
| Jazyk: | angličtina |
| Rok vydání: | 2020 |
| Předmět: |
chemistry.chemical_classification
0303 health sciences biology 010405 organic chemistry Stereochemistry Organic Chemistry Enantioselective synthesis Plasma protein binding 01 natural sciences Biochemistry Enzyme assay 0104 chemical sciences 03 medical and health sciences chemistry Docking (molecular) [CHIM] Chemical Sciences biology.protein Residual activity [CHIM]Chemical Sciences Physical and Theoretical Chemistry Enantiomer Competitive inhibitor Alkyl 030304 developmental biology |
| Zdroj: | Organic and Biomolecular Chemistry Organic and Biomolecular Chemistry, Royal Society of Chemistry, 2020, ⟨10.1039/D0OB01522A⟩ Organic & Biomolecular Chemistry Organic & Biomolecular Chemistry, 2020, 18, pp.7852-7861. ⟨10.1039/D0OB01522A⟩ |
| ISSN: | 1477-0520 1477-0539 |
| DOI: | 10.1039/D0OB01522A⟩ |
| Popis: | International audience; A concise and asymmetric synthesis of the enantiomeric pyrrolidines 2 and ent-2 are herein reported. Both enantiomers were assessed as β-GCase inhibitors. While compound ent-2 acted as a poor competitive inhibitor, its enantiomer 2 proved to be a potent non-competitive inhibitor. Docking studies were carried out to substantiate their respective protein binding mode. Both pyrrolidines were also able to enhance lysosomal β-GCase residual activity in N370S homozygous Gaucher fibroblasts. Notably, the non-competitive inhibitor 2 displayed an enzyme activity enhancement comparable to that of reference compounds IFG and NN-DNJ. This work highlights the impact of inhibitors chirality on their protein binding mode and shows that, beyond competitive inhibitors, the study of non-competitive ones can lead to the identification of new relevant parmacological chaperones. |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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