PH-domain-binding inhibitors of nucleotide exchange factor BRAG2 disrupt Arf GTPase signaling

Autor: Marie-Hélène Kryszke, Emmanuelle Charafe-Jauffret, Raphaël Rodriguez, Christophe Ginestier, Mahel Zeghouf, Agata Nawrotek, Tatiana Cañeque, Robert P. St.Onge, Supaporn Niyomchon, Guri Giaever, Jacqueline Cherfils, Sarah Benabdi, Livia Tepshi, Corey Nislow, Angelica Mariani
Přispěvatelé: Laboratoire d'Enzymologie et Biochimie Structurales (LEBS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Chimie biologique des membranes et ciblage thérapeutique (CBMCT - UMR 3666 / U1143), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Biologie et de Pharmacologie Appliquée (LBPA), École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Aix Marseille Université (AMU)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Curie [Paris], Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Genetics, Stanford University, The Donnelly Centre and Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Laboratoire d'enzymologie et biochimie structurales (LEBS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Aix Marseille Université (AMU), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Curie-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Institut Curie, Stanford University [Stanford]
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2019
Předmět:
Zdroj: Nature Chemical Biology
Nature Chemical Biology, 2019, 15 (4), pp.358-366. ⟨10.1038/s41589-019-0228-3⟩
Nature Chemical Biology, Nature Publishing Group, 2019, 15 (4), pp.358-366. ⟨10.1038/s41589-019-0228-3⟩
ISSN: 1552-4450
1552-4469
DOI: 10.1038/s41589-019-0228-3⟩
Popis: International audience; Peripheral membrane proteins orchestrate many physiological and pathological processes, making regulation of their activities by small molecules highly desirable. However, they are often refractory to classical competitive inhibition. Here, we demonstrate that potent and selective inhibition of peripheral membrane proteins can be achieved by small molecules that target protein-membrane interactions by a noncompetitive mechanism. We show that the small molecule Bragsin inhibits BRAG2-mediated Arf GTPase activation in vitro in a manner that requires a membrane. In cells, Bragsin affects the trans-Golgi network in a BRAG2- and Arf-dependent manner. The crystal structure of the BRAG2-Bragsin complex and structure-activity relationship analysis reveal that Bragsin binds at the interface between the PH domain of BRAG2 and the lipid bilayer to render BRAG2 unable to activate lipidated Arf. Finally, Bragsin affects tumorsphere formation in breast cancer cell lines. Bragsin thus pioneers a novel class of drugs that function by altering protein-membrane interactions without disruption.
Databáze: OpenAIRE
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