Novel scaffolds for inhibition of Cruzipain identified from high-throughput screening of anti-kinetoplastid chemical boxes

Autor: Vanina E. Alvarez, Fernán Agüero, Lionel Urán Landaburu, Joel Karpiak, Emir Salas-Sarduy, Juan José Cazzulo, Kevin P. Madauss
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2017
Předmět:
0301 basic medicine
Chagas disease
Trypanosoma cruzi
Otras Ciencias Biológicas
030106 microbiology
Antiprotozoal Agents
Protozoan Proteins
lcsh:Medicine
Cruzipain
Computational biology
Article
Host-Parasite Interactions
purl.org/becyt/ford/1 [https]
Ciencias Biológicas
03 medical and health sciences
Protein Domains
Drug Discovery
medicine
Humans
Chagas Disease
Kinetoplastida
Author Correction
lcsh:Science
purl.org/becyt/ford/1.6 [https]
Nifurtimox
Trypanosoma Cruzi
Multidisciplinary
Molecular Structure
biology
Drug discovery
lcsh:R
medicine.disease
biology.organism_classification
chEMBL
High-Throughput Screening Assays
Molecular Docking Simulation
Cysteine Endopeptidases
030104 developmental biology
Nitroimidazoles
Benznidazole
Docking (molecular)
Immunology
lcsh:Q
Proteinase Inhibitors
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
medicine.drug
Zdroj: Scientific Reports
CONICET Digital (CONICET)
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
instacron:CONICET
Scientific Reports, Vol 7, Iss 1, Pp 1-12 (2017)
Popis: American Trypanosomiasis or Chagas disease is a prevalent, neglected and serious debilitating illness caused by the kinetoplastid protozoan parasite Trypanosoma cruzi. The current chemotherapy is limited only to nifurtimox and benznidazole, two drugs that have poor efficacy in the chronic phase and are rather toxic. In this scenario, more efficacious and safer drugs, preferentially acting through a different mechanism of action and directed against novel targets, are particularly welcome. Cruzipain, the main papain-like cysteine peptidase of T. cruzi, is an important virulence factor and a chemotherapeutic target with excellent pre-clinical validation evidence. Here, we present the identification of new Cruzipain inhibitory scaffolds within the GlaxoSmithKline HAT (Human African Trypanosomiasis)and Chagas chemical boxes, two collections grouping 404 non-cytotoxic compounds with high antiparasitic potency, drug-likeness, structural diversity and scientific novelty. We have adapted a continuous enzymatic assay to a medium-throughput format and carried out a primary screening of both collections, followed by construction and analysis of dose-response curves of the most promising hits. Using the identified compounds as a starting point a substructure directed search against CHEMBL Database revealed plausible common scaffolds while docking experiments predicted binding poses and specific interactions between Cruzipain and the novel inhibitors. Fil: Salas Sarduy, Emir. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); Argentina Fil: Urán Landaburu, Héctor Lionel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); Argentina Fil: Karpiak, Joel. GlaxoSmithKline R&D; Estados Unidos Fil: Madauss, Kevin P.. GlaxoSmithKline R&D; Estados Unidos Fil: Cazzulo, Juan Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); Argentina Fil: Agüero, Fernan Gonzalo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); Argentina Fil: Alvarez, Vanina Eder. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); Argentina
Databáze: OpenAIRE
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