Targeting ErbB-2 nuclear localization and function inhibits breast cancer growth and overcomes trastuzumab resistance

Autor: Patricia V. Elizalde, Mercedes Tkach, Cecilia J. Proietti, Leandro Venturutti, R I Cordo Russo, Natalia M. Galigniana, Eduardo H. Charreau, Neil A. O'Brien, Pablo Guzmán, Juan Carlos Roa, M C Díaz Flaqué, Wendy Béguelin, Roxana Schillaci
Rok vydání: 2014
Předmět:
Cancer Research
Receptor
ErbB-2
STAT3
Trastuzumab
Tumor Cells
Cultured
Protein Isoforms
Molecular Targeted Therapy
skin and connective tissue diseases
Genes
Dominant
Mice
Inbred BALB C
Drug Synergism
purl.org/becyt/ford/3.1 [https]
Bioquímica y Biología Molecular
Medicina Básica
Protein Transport
Neuregulin
purl.org/becyt/ford/3 [https]
Female
Tyrosine kinase
medicine.drug
medicine.medical_specialty
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
animal structures
Active Transport
Cell Nucleus
Mice
Nude
Breast Neoplasms
Biology
Antibodies
Monoclonal
Humanized
Cyclin D1
BREAST CANCER
ErbB
Internal medicine
Genetics
medicine
Animals
Humans
HEREGULIN
neoplasms
Molecular Biology
Protein kinase B
Cell Proliferation
Cell Nucleus
TRASTUZUMAB RESISTANCE
NUCLEAR ERBB-2/ERBB-3 DIMERS
Endocrinology
Drug Resistance
Neoplasm
Cancer research
STAT protein
biology.protein
Mutant Proteins
Zdroj: CONICET Digital (CONICET)
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
instacron:CONICET
ISSN: 1476-5594
0950-9232
DOI: 10.1038/onc.2014.272
Popis: Membrane overexpression of ErbB-2/HER2 receptor tyrosine kinase (membrane ErbB-2 (MErbB-2)) has a critical role in breast cancer (BC). We and others have also shown the role of nuclear ErbB-2 (NErbB-2) in BC, whose presence we identified as a poor prognostic factor in MErbB-2-positive tumors. Current anti-ErbB-2 therapies, as with the antibody trastuzumab (Ttzm), target only MErbB-2. Here, we found that blockade of NErbB-2 action abrogates growth of BC cells, sensitive and resistant to Ttzm, in a scenario in which ErbB-2, ErbB-3 and Akt are phosphorylated, and ErbB-2/ErbB-3 dimers are formed. Also, inhibition of NErbB-2 presence suppresses growth of a preclinical BC model resistant to Ttzm. We showed that at the cyclin D1 promoter, ErbB-2 assembles a transcriptional complex with Stat3 (signal transducer and activator of transcription 3) and ErbB-3, another member of the ErbB family, which reveals the first nuclear function of ErbB-2/ErbB-3 dimer. We identified NErbB-2 as the major proliferation driver in Ttzm-resistant BC, and demonstrated that Ttzm inability to disrupt the Stat3/ErbB-2/ErbB-3 complex underlies its failure to inhibit growth. Furthermore, our results in the clinic revealed that nuclear interaction between ErbB-2 and Stat3 correlates with poor overall survival in primary breast tumors. Our findings challenge the paradigm of anti-ErbB-2 drug design and highlight NErbB-2 as a novel target to overcome Ttzm resistance. Fil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Béguelin, W.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Venturutti, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Galigniana, Natalia Maricel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Tkach, Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Guzmán, P.. Universidad de La Frontera; Chile Fil: Roa, J.C.. Universidad de La Frontera; Chile Fil: O'Brien, N.A.. David Geffen School of Medicine at UCLA; Estados Unidos Fil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
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