Intensity-dependent constitutional MLH1 promoter methylation leads to early onset of colorectal cancer by affecting both alleles

Autor: Gilles Montmain, Jessie Auclair, Jean-Christophe Saurin, Alain Puisieux, Zdenko Herceg, Marie-Odile Joly, Eric Ruano, Qing Wang, Françoise Desseigne, Sophie Giraud, Dominique Leroux, Valérie Bonadona, Carole Audoynaud, Laurence Faivre, Christine Lasset, Thomas Vaissière
Přispěvatelé: Centre Léon Bérard [Lyon], Génétique épidémiologique et structures des populations humaines (Inserm U535), Epidémiologie, sciences sociales, santé publique (IFR 69), Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne (UP1)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École des hautes études en sciences sociales (EHESS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne (UP1)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École des hautes études en sciences sociales (EHESS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Biostatistiques santé, Département biostatistiques et modélisation pour la santé et l'environnement [LBBE], Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558 (LBBE), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558 (LBBE), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Equipe de prévention et épidémiologie génétique, Unité Mixte de Génétique Constitutionnelle des Cancers Fréquents, Centre Léon Bérard [Lyon]-Hospices Civils de Lyon (HCL), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hôpital Edouard Herriot [CHU - HCL], Hospices Civils de Lyon (HCL), Service d'onco-hématologie et génétique, CHU Grenoble, Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Laboratoire d'Oncologie Moléculaire, Université Panthéon-Sorbonne (UP1)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École des hautes études en sciences sociales (EHESS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Panthéon-Sorbonne (UP1)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École des hautes études en sciences sociales (EHESS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Equipe 4, Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), equipe 2, Institut Universitaire de France (IUF), Ministère de l'Education nationale, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche (M.E.N.E.S.R.)-Ministère de l'Education nationale, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche (M.E.N.E.S.R.)-Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Ministère de l'Education nationale, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche (M.E.N.E.S.R.)-Ministère de l'Education nationale, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche (M.E.N.E.S.R.)-Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL)
Rok vydání: 2010
Předmět:
Cancer Research
Colorectal cancer
MESH: Base Sequence
0302 clinical medicine
MESH: DNA Methylation
Gene expression
Age of Onset
Promoter Regions
Genetic
0303 health sciences
MESH: Middle Aged
Nuclear Proteins
Methylation
MESH: Gene Expression Regulation
Neoplastic
Middle Aged
MESH: Case-Control Studies
3. Good health
Gene Expression Regulation
Neoplastic
030220 oncology & carcinogenesis
DNA methylation
Microsatellite Instability
Colorectal Neoplasms
MutL Protein Homolog 1
Adult
MESH: Age of Onset
Molecular Sequence Data
[SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer
Biology
MLH1
03 medical and health sciences
MESH: Promoter Regions
Genetic
Genetics
medicine
Humans
Allele
Gene
Alleles
030304 developmental biology
MESH: Adaptor Proteins
Signal Transducing
Adaptor Proteins
Signal Transducing
MESH: Humans
MESH: Molecular Sequence Data
Base Sequence
MESH: Alleles
Microsatellite instability
MESH: Adult
DNA Methylation
medicine.disease
digestive system diseases
Case-Control Studies
Cancer research
MESH: Nuclear Proteins
MESH: Colorectal Neoplasms
MESH: Microsatellite Instability
Zdroj: Genes, Chromosomes & Cancer
Genes, Chromosomes & Cancer, 2011, 50 (3), pp.178-85. ⟨10.1002/gcc.20842⟩
Genes, Chromosomes and Cancer
Genes, Chromosomes and Cancer, Wiley, 2011, 50 (3), pp.178-85. ⟨10.1002/gcc.20842⟩
ISSN: 1098-2264
1045-2257
Popis: International audience; Constitutional epimutation is one of the causes for MLH1 gene inactivation associated with hereditary non-polyposis colon cancer (HNPCC) syndrome. Here we investigate MLH1 promoter hypermethylation in 110 sporadic early-onset colorectal cancer patients. Variable levels of hypermethylation were detected in 55 patients (50%). Importantly a reduced MLH1 gene expression was found in patients with high-level methylation, with the association of microsatellite instability (MSI) in their tumor cells. Such high-level methylation accounts for 7.4% of all patients included in this study. Furthermore, we found that in one case constitutional methylation affected both alleles, indicating a post-zygotic methylation dysregulation. Our findings suggest that constitutional epimutation is a mechanism underlying early-onset colorectal cancer, although it is involved in only a small proportion of patients, who require appropriate surveillance. Our findings provide further insight into the role of aberrant constitutional methylation in colon carcinogenesis and raise the question of whether prevalent low-level methylation constitutes a potential risk factor for cancer development.
Databáze: OpenAIRE
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