Efficacy Assessment of an Uncharged Reactivator of NOP-Inhibited Acetylcholinesterase Based on Tetrahydroacridine Pyridine-Aldoxime Hybrid in Mouse Compared to Pralidoxime

Autor: Florian Nachon, Jean-François Goossens, Maria Kliachyna, Charlotte Courageux, André-Guilhem Calas, Anne-Sophie Hanak, Nina Jaffré, Fabien Gosselet, Marie-Pierre Dehouck, Christophe Landry, Pascal Villa, José A. Dias, Rachid Baati, Catherine Rousseau, Johan Hachani, Xavier Brazzolotto, Adeline Obrecht, Jagadeesh Yerri, Aurélie Nervo
Přispěvatelé: Institut de Recherche Biomédicale des Armées (IRBA), Cognition and Action Group (COGNAC-G - UMR 8257), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Plate-forme de chimie biologique intégrative de Strasbourg (PCBiS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA), Centre de recherche du médicament Medalis - Drug Discovery Center [LabEx], Université de Strasbourg (UNISTRA), Groupe de Recherche sur les formes Injectables et les Technologies Associées - ULR 7365 (GRITA), Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Laboratoire de la Barrière Hémato-Encéphalique (LBHE), Université d'Artois (UA), Institut de chimie et procédés pour l'énergie, l'environnement et la santé (ICPEES), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Matériaux et nanosciences d'Alsace (FMNGE), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CB - Centre Borelli - UMR 9010 (CB), Service de Santé des Armées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Ecole Normale Supérieure Paris-Saclay (ENS Paris Saclay)-Université Paris Cité (UPCité), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Matériaux et Nanosciences Grand-Est (MNGE), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Justin-Labonne, Virginie, Institut de Recherche Biomédicale des Armées [Brétigny-sur-Orge] (IRBA), ANR-17-CE39-0012,CNS-Antidote,Antidotes à large spectre contre les intoxications par les agents chimiques de guerre(2017), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Matériaux et nanosciences d'Alsace (FMNGE), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Rok vydání: 2020
Předmět:
Male
reactivation
No-observed-adverse-effect level
Pralidoxime
Cell Survival
cholinesterase
blood-brain barrier crossing
[SDV]Life Sciences [q-bio]
lcsh:QR1-502
Pharmacology
oxime
Biochemistry
Article
lcsh:Microbiology
Mice
03 medical and health sciences
chemistry.chemical_compound
0302 clinical medicine
Therapeutic index
In vivo
pharmacodynamics
medicine
Animals
Humans
Molecular Biology
Cells
Cultured
030304 developmental biology
Cholinesterase
0303 health sciences
Pralidoxime Compounds
Dose-Response Relationship
Drug
Molecular Structure
Paraoxon
biology
ventilation
Acetylcholinesterase
Recombinant Proteins
3. Good health
[SDV] Life Sciences [q-bio]
chemistry
Blood-Brain Barrier
Toxicity
biology.protein
organophosphorus nerve agents
Cholinesterase Inhibitors
Injections
Intraperitoneal
030217 neurology & neurosurgery
medicine.drug
Zdroj: Biomolecules
Biomolecules, MDPI, 2020, 10 (6), pp.858. ⟨10.3390/biom10060858⟩
Biomolecules, Vol 10, Iss 858, p 858 (2020)
Biomolecules, 2020, 10 (6), pp.858. ⟨10.3390/biom10060858⟩
Volume 10
Issue 6
ISSN: 2218-273X
Popis: (1) Background: Human exposure to organophosphorus compounds employed as pesticides or as chemical warfare agents induces deleterious effects due to cholinesterase inhibition. One therapeutic approach is the reactivation of inhibited acetylcholinesterase by oximes. While currently available oximes are unable to reach the central nervous system to reactivate cholinesterases or to display a wide spectrum of action against the variety of organophosphorus compounds, we aim to identify new reactivators without such drawbacks. (2) Methods: This study gathers an exhaustive work to assess in vitro and in vivo efficacy, and toxicity of a hybrid tetrahydroacridine pyridinaldoxime reactivator, KM297, compared to pralidoxime. (3) Results: Blood&ndash
brain barrier crossing assay carried out on a human in vitro model established that KM297 has an endothelial permeability coefficient twice that of pralidoxime. It also presents higher cytotoxicity, particularly on bone marrow-derived cells. Its strong cholinesterase inhibition potency seems to be correlated to its low protective efficacy in mice exposed to paraoxon. Ventilatory monitoring of KM297-treated mice by double-chamber plethysmography shows toxic effects at the selected therapeutic dose. This breathing assessment could help define the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) dose of new oximes which would have a maximum therapeutic effect without any toxic side effects.
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz:
Nepřihlášeným uživatelům se plný text nezobrazuje