Serum levels of 9α,11β-PGF2 and apolipoprotein A1 achieve high predictive power as biomarkers of anaphylaxis

Autor: Wittenberg, Marcel
Rok vydání: 2018
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DOI: 10.17169/refubium-696
Popis: Einleitung: Anaphylaxie ist definiert als akute allergische Reaktion, welche mit systemischen Symptomen einhergeht und potenziell lebensbedrohlich ist. Häufige Auslöser stellen Nahrungsmittel, Insektengifte oder Medikamente dar, die durch Aktivierung von Mastzellen und basophilen Granulozyten die Freisetzung verschiedener Mediatoren wie Histamin, Prostaglandine, Tryptase oder plättchenaktivierender Faktor triggern. Die Diagnose der Anaphylaxie wird vor allem auf Basis von klinischen Symptomen gestellt. Hierbei können die Haut, der Gastrointestinaltrakt, der Respirationstrakt sowie das Herzkreislaufsystem betroffen sein. Zur Sicherung der Diagnose wird nach adäquater Akutversorgung die Bestimmung von Biomarkern im Serum empfohlen. Als Goldstandard gilt heutzutage der Mastzellmediator Tryptase, der bei erhöhten Werten die Diagnose der Anaphylaxie unterstützen kann. Aktuelle Studien zeigen jedoch, dass Tryptase bei Einmalmessungen nur eine geringe Zuverlässigkeit aufweist und ausschließlich bei bekanntem Grundwert über eine ausreichende Sensibilität und Spezifität verfügt. Neue, sensitivere Biomarker der Anaphylaxie werden deshalb dringend benötigt. Vor Kurzem konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass 9α,11ß-PGF2, ein Metabolit von PGD2, signifikant nach anaphylaktischer Reaktion im Serum zunimmt und der Tryptase hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität überlegen ist. Methodik: Zur Identifizierung neuer Biomarker der Anaphylaxie wurden Proteine im Serum von Nahrungsmittelallergikern mittels MS/MS ion Search, der Mascot Suchmaschine (www.mascotscience.com) sowie einer Proteindatenbank (https://www.ncbi.nlm.nih.gov) ermittelt, welche nach oraler Provokation relevante Konzentrationsänderungen aufwiesen. Basierend auf diesem Report sowie auf einer intensiven Literaturrecherche wurde die Konzentration von Apolipoprotein E (ApoE) und Apolipoprotein A1 (ApoA1) mittels ELISA in Maus- und Humanseren bestimmt und auf die Eignung als neue Biomarker hin untersucht. Zur Ermittlung der diagnostischen Stärke wurden anschließend ROC-Kurven mit Hilfe des Statistikprogramms „R“ berechnet. Ergebnisse: Im Tierversuch als auch nach oraler Provokation von Nahrungsmittelallergikern waren ApoE und ApoA1 signifikant erniedrigt. Im Anschluss wurde die ApoE und ApoA1-Konzentration bei Anaphylaxiepatienten mit denen verschiedener Kontrollgruppen verglichen. In dieser Konstellation zeigten sich für ApoE keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen, während die Konzentration von ApoA1 nach Anaphylaxie deutlich erniedrigt war. Obwohl ApoA1 nicht zuverlässig zwischen Anaphylaxie und Patienten mit Synkope oder Fieber unterscheiden konnte ergab sich bei der Kalkulation der ROC-Kurven ein hoher Wert von 0,91, welcher lediglich vom kürzlich identifizierten Protein 9α,11ß-PGF2 übertroffen wurde (AUC=0,95). Die größte Sensitivität und Spezifität mit einem AUC-Wert von 1,0 ergab sich durch die Kombination von ApoA1 mit 9α,11ß-PGF2. Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen, dass der Biomarker bestehend aus der kombinierten Analyse von ApoA1 und 9α,11ß-PGF2 die stärkste diagnostische Aussagekraft zur Identifizierung der Anaphylaxie besitzt.
Introduction: Anaphylaxis is defined as severe systemic hypersensitivity reaction with acute onset and potentially lethal outcome. Common triggers such as food, insect stings or medications lead to an activation of mast cells and basophiles, which subsequently release mediators like histamine, prostaglandins, tryptase or platelet activating factor. The diagnosis of anaphylaxis is mainly based on the clinical reaction patterns. Possible manifestations are skin, gastrointestinal, respiratory or cardiovascular symptoms. To confirm the diagnosis it is recommended to measure serum tryptase as the only available biomarker after the acute treatment. However recent studies have shown that tryptase failed to reliably identify cases of anaphylaxis and was only of use when the respective baseline value was known. For this reason further reliable biomarkers are urgently needed. We recently demonstrated that 9α,11ß-PGF2, a PGD2 metabolite, increased significantly after anaphylaxis and outreached both, the sensitivity and specifity of tryptase. Methods: To identify further biomarkers of anaphylaxis we analyzed proteins which showed a notable change after oral food challenge using MS/MS ion search of the Mascot search engine (www.matrixscience.com) together with a protein database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov). Based on this report and literature research, we measured apolipoprotein E (ApoE) and apolipoprotein A1 (ApoA1) levels in mouse sera before and after anaphylaxis as well as in human sera from different patient cohorts. In order to assess the suitability as novel biomarkers we calculated receiver operating characteristic curves using the „pROC“ package for the R statistic computing platform (www.R-project.org). Results: ApoE and ApoA1 levels decreased significantly after anaphylaxis in mice as well as after oral food challenge in food allergic patients. We subsequently compared patients suffering from acute anaphylaxis with several groups. In this setting no difference was seen between the groups for ApoE. In contrast, ApoA1 was decreased significantly after anaphylaxis but failed to discriminate between anaphylaxis and patients with syncope or fever. However, the calculated ROC-curves revealed a high AUC value of 0.91, which was only inferior to 9α,11ß-PGF2 (AUC=0.95). The best sensitivity and specificity was achieved through combining ApoA1 with 9α,11ß-PGF2 (AUC=1.0). Conclusion: Our data suggest that the use of the composite biomarker consisting of the combination of ApoA1 and 9α,11ß-PGF2 has the highest diagnostic power in identifying anaphylaxis.
Databáze: OpenAIRE
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