Optimierte Methoden und Modellparameter zur Berechnung freier Solvatisierungsenthalpien und relativer Löslichkeiten mittels molekulardynamischer Simulationen

Autor: Mecklenfeld, Andreas
Přispěvatelé: Raabe, Gabriele, Groß, Joachim
Jazyk: němčina
Rok vydání: 2022
Předmět:
DOI: 10.24355/dbbs.084-202201310924-0
Popis: Löslichkeit ist eine wichtige Stoffeigenschaft, etwa in der Pharmazie. Viele potentielle Arzneiwirkstoffe gelten als schlecht wasserlöslich, was ihre Bioverfügbarkeit einschränkt. Weiterhin ist die Kenntnis geeigneter Lösungsmittel Voraussetzung für die Strukturaufklärung und die Aufbereitung von Komponenten. Molekulare Simulationen erlauben einen detaillierten Einblick in das Systemverhalten, ermöglichen Vorhersagen von thermophysikalischen Stoffeigenschaften und können das computergestützte Wirkstoffdesign unterstützen. Allerdings ist die Berechnung von relativen Löslichkeiten anhand von freien Solvatisierungsenthalpien sehr rechenaufwendig, sodass weit verbreitete molekulare Modelle zur Beschreibung von wirkstoffähnlichen Molekülen nicht explizit hinsichtlich freier Solvatisierungsenthalpien parametrisiert worden sind. Eines der wissenschaftlichen Ziele der Arbeit ist die Entwicklung von Methoden, um den erforderlichen Rechenaufwand für die Simulation von freien Solvatisierungsenthalpien zu reduzieren, gleichzeitig jedoch statistisch belastbare Ergebnisse zu erzeugen. Weiterhin wird in einer umfangreichen Studie die Kompatibilität der IPolQ-Mod-Methode zur Berechnung von Partialladungen für die implizite Darstellung von Polarisationseffekten in Kombination mit dem General AMBER Force Field (GAFF) evaluiert. In detaillierten Analysen wird aufgezeigt, dass die Genauigkeit in der Beschreibung von freien Solvatisierungsenthalpien mit GAFF und Standard- beziehungsweise IPolQ-Mod-Partialladungen zwar vergleichbar ist, sich aber jeweils stoffgruppenspezifische Diskrepanzen ausbilden. Für GAFF mit IPolQ-Mod-Partialladungen wird ein umfangreiches Fitting von Lennard-Jones-Parametern für 21 Atomtypen durchgeführt, in dem 357 freie Solvatisierungsenthalpien und 384 Systeme zur Darstellung von Reinstoffdichten einbezogen werden. Zur Parameteranpassung wird der Downhill-Simplex-Algorithmus mit integriertem thermodynamischen Kreislaufansatz implementiert. Für die Validierung der optimierten Parameter werden 100 freie Solvatisierungsenthalpien, 237 relative Löslichkeiten und 100 Dichten binärer Gemische betrachtet, deren Ergebnisse ausführlich diskutiert werden. Unter der Berücksichtigung aller Fitting- und Validierungsdatensätze ergibt sich für die Beschreibung von freien Solvatisierungsenthalpien beziehungsweise relativen Löslichkeiten mit dem optimierten GAFF/IPolQ-Mod+LJ-Fit-Modell eine Reduzierung der Wurzel der mittleren quadratischen Fehlersumme (engl. Root Mean Square Deviation, RMSD) von 42 % - 44 % gegenüber dem Standard-GAFF, während der RMSD-Wert für die Beschreibung der binären Gemischdichten um ca. 37 % reduziert werden kann.
Solubility is an important substance property, for example in pharmaceutics. Many potential active pharmaceutical ingredients are considered to be poorly water soluble which limits their bioavailability. Furthermore, the knowledge of suitable solvents is a prerequisite for structure elucidation and the preparation of compounds. Molecular simulations allow for a detailed insight into a system’s behavior, the prediction of thermophysical properties and can support the computer-aided drug design. Yet, the calculation of relative solubilities based on solvation free energies is computationally demanding, so that widely used molecular models for the description of drug-like molecules have not been explicitly parameterized with regards to solvation free energies. One of the scientific goals of this work is the development of methods to reduce the computational effort required for the simulation of solvation free energies while simultaneously generating statistically robust results. Furthermore, the compatibility of the IPolQ-Mod method for the calculation of partial charges to implicitly account for polarization effects in combination with the General AMBER Force Field (GAFF) is evaluated in an extensive study. Detailed analyses show that the description of solvation free energies with GAFF and standard or IPolQ-Mod partial charges is comparable, although individual discrepancies specific to groups of substances are prominent. For GAFF with IPolQ-Mod partial charges, an extensive fitting of Lennard-Jones parameters for 21 atom types is carried out, involving 357 solvation free energies and 384 systems for the representation of pure substance densities. To conduct the parameter fitting, the downhill simplex algorithm with integrated thermodynamic cycle approach is implemented. The validation of the optimized parameters includes 100 solvation free energies, 237 relative solubilities and 100 densities of binary mixtures whose results are discussed in detail. Considering all fitting and validation data sets, the Root Mean Square Deviation (RMSD) value for the description of solvation free energies respectively relative solubilities with the optimized GAFF/IPolQ-Mod+LJ-Fit model is reduced by 42 % - 44 % compared to the standard GAFF, while the RMSD value for the description of densities of binary mixtures can be reduced by approximately 37 %.
Databáze: OpenAIRE
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