Highly convergent synthesis and antiviral activity of (E)-but-2-enyl nucleoside phosphonoamidates

Autor: Graciela Andrei, Maxime Bessières, Vincent Roy, Vincent Hervin, Jean-François Lohier, Agnes Chartier, Robert Snoeck, Luigi A. Agrofoglio
Přispěvatelé: Laboratoire de chimie moléculaire et thioorganique (LCMT), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Normand de Chimie Moléculaire Médicinale et Macromoléculaire (INC3M), Institut de Chimie du CNRS (INC)-École Nationale Supérieure d'Ingénieurs de Caen (ENSICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (INSA Rouen Normandie), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Normandie Université (NU)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Le Havre Normandie (ULH), Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-École Nationale Supérieure d'Ingénieurs de Caen (ENSICAEN), Normandie Université (NU), Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Université d'Orléans (UO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Rega Institute for Medical Research [Leuven, België], Catholic University of Leuven - Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven), Chartier, Agnes, Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-École Nationale Supérieure d'Ingénieurs de Caen (ENSICAEN), Normandie Université (NU)-Institut Normand de Chimie Moléculaire Médicinale et Macromoléculaire (INC3M), Normandie Université (NU)-Université Le Havre Normandie (ULH), Normandie Université (NU)-Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (INSA Rouen Normandie), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Normandie Université (NU)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Le Havre Normandie (ULH), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Normandie Université (NU)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Rok vydání: 2017
Předmět:
0301 basic medicine
Purine
Herpesvirus 3
Human
viruses
Herpesvirus 2
Human
Herpesvirus 1
Human
Acyclic nucleoside phosphonates
01 natural sciences
chemistry.chemical_compound
DNA
deoxyribonucleic acid
Coronavirus 229E
Human
Drug Discovery
MCC
minimum cytotoxic concentration required to afford a microscopically detectable alteration of cell morphology
ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Molecular Structure
[CHIM.ORGA]Chemical Sciences/Organic chemistry
Nucleosides
General Medicine
Prodrug
EC50
compound concentration affording 50% inhibition of the viral cytopathicity
3. Good health
DCM
dichloromethane
VSV
vesicular stomatitis virus
Pyrimidine
Stereochemistry
Aqueous cross-metathesis
Convergent synthesis
Microbial Sensitivity Tests
Antiviral Agents
Article
VZV
varicella zoster virus
03 medical and health sciences
Structure-Activity Relationship
Cell Line
Tumor
Ultrasound
Humans
VV
vaccinia virus
Cell Proliferation
Pharmacology
Dose-Response Relationship
Drug
010405 organic chemistry
Organic Chemistry
ACN
acetonitrile
[CHIM.ORGA] Chemical Sciences/Organic chemistry
0104 chemical sciences
Thymine
030104 developmental biology
chemistry
Phosphonoamidate
Thymidine kinase
RNA
ribonucleic acid
CC50
compound concentration affording 50% inhibition of cell growth
HSV
herpes simplex virus
DNA viruses
Nucleoside
DNA
Zdroj: European Journal of Medicinal Chemistry
European Journal of Medicinal Chemistry, Elsevier, 2018, 146, pp.678-686. ⟨10.1016/j.ejmech.2018.01.086⟩
European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 146, pp.678-686. ⟨10.1016/j.ejmech.2018.01.086⟩
ISSN: 1768-3254
0223-5234
Popis: Several hitherto unknown (E)-but-2-enyl nucleoside phosphonoamidate analogs (ANPs) were prepared directed with nitrogen reagents by cross-metathesis in water-under ultrasound irradiation. Two diastereoisomers were formally identified by X-ray diffraction. These compounds were evaluated against a large spectrum of DNA and RNA viruses. Among them, the phosphonoamidate thymine analogue 19 emerged as the best prodrug against varicella-zoster virus (VZV) with EC50 values of 0.33 and 0.39 μM for wild-type and thymidine kinase deficient strains, respectively, and a selectivity index ≥200 μM. This breakthrough approach paves the way for new purine and pyrimidine (E)-but-2-enyl phosphonoamidate analogs.
Graphical abstract Image 1
Highlights • Phosphonoamidate prodrugs acyclic nucleosides were synthesized by convergent approach. • Metathesis reaction in water was used between pyrimidic bases and a new phosphonoamidate synthons. • EC50 values of any molecules were in (sub)micromolar range against DNA viruses.
Databáze: OpenAIRE
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