A Novel Mutation in the FSH Receptor (I423T) Affecting Receptor Activation and Leading to Primary Ovarian Failure

Autor: Teresa Zariñán, Rubén Gutiérrez-Sagal, Eduardo Jardón-Valadez, José L. Maravillas-Montero, Alfredo Ulloa-Aguirre, Julio Mayorga, Ma-del-Carmen Cravioto, Iván Martínez-Luis, Eric Reiter, Nancy R. Mejía-Domínguez, Omar G Yacini-Torres
Přispěvatelé: Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán - National Institute of Medical Science and Nutrition Salvador Zubiran [Mexico], Universidad Autónoma Metropolitana [Mexico] (UAM), Universidad Autonoma Metropolitana, Unidad Cuajimalpa, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Rok vydání: 2020
Předmět:
Adult
Models
Molecular
Threonine
0301 basic medicine
endocrine system
medicine.medical_specialty
Inactivating mutations
[SDV]Life Sciences [q-bio]
Endocrinology
Diabetes and Metabolism
Receptor expression
Clinical Biochemistry
Mutant
Mutation
Missense
030209 endocrinology & metabolism
Primary Ovarian Insufficiency
Biology
Biochemistry
03 medical and health sciences
chemistry.chemical_compound
0302 clinical medicine
Endocrinology
Loss of Function Mutation
Internal medicine
medicine
Humans
Missense mutation
Family
Cyclic adenosine monophosphate
Isoleucine
Protein kinase A signaling
Follicle-stimulating hormone
Receptor
Amenorrhea
Follicle-stimulating hormone receptor
Biochemistry (medical)
Primary ovarian failure
Pedigree
Cell biology
HEK293 Cells
030104 developmental biology
Amino Acid Substitution
chemistry
Hormone receptor
Receptors
FSH
Female
Follicle Stimulating Hormone
Gonadotropins
Zdroj: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Endocrine Society, 2020, 106 (2), pp.E534-E550. ⟨10.1210/clinem/dgaa782⟩
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2021, 106 (2), pp.E534-E550. ⟨10.1210/clinem/dgaa782⟩
ISSN: 1945-7197
0021-972X
DOI: 10.1210/clinem/dgaa782
Popis: Context Follicle-stimulating hormone (FSH) plays an essential role in gonadal function. Loss-of-function mutations in the follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) are an infrequent cause of primary ovarian failure. Objective To analyze the molecular physiopathogenesis of a novel mutation in the FSHR identified in a woman with primary ovarian failure, employing in vitro and in silico approaches, and to compare the features of this dysfunctional receptor with those shown by the trafficking-defective D408Y FSHR mutant. Methods Sanger sequencing of the FSHR cDNA was applied to identify the novel mutation. FSH-stimulated cyclic adenosine monophosphate (cAMP) production, ERK1/2 phosphorylation, and desensitization were tested in HEK293 cells. Receptor expression was analyzed by immunoblotting, receptor-binding assays, and flow cytometry. Molecular dynamics simulations were performed to determine the in silico behavior of the mutant FSHRs. Results A novel missense mutation (I423T) in the second transmembrane domain of the FSHR was identified in a woman with normal pubertal development but primary amenorrhea. The I423T mutation slightly impaired plasma membrane expression of the mature form of the receptor and severely impacted on cAMP/protein kinase A signaling but much less on β-arrestin-dependent ERK1/2 phosphorylation. Meanwhile, the D408Y mutation severely affected membrane expression, with most of the FSH receptor located intracellularly, and both signal readouts tested. Molecular dynamics simulations revealed important functional disruptions in both mutant FSHRs, mainly the loss of interhelical connectivity in the D408Y FSHR. Conclusions Concurrently, these data indicate that conformational differences during the inactive and active states account for the distinct expression levels, differential signaling, and phenotypic expression of the I423T and D408Y mutant FSHRs.
Databáze: OpenAIRE
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