Biallelic Mutations in LIPT2 Cause a Mitochondrial Lipoylation Defect Associated with Severe Neonatal Encephalopathy

Autor: Audrey Boutron, Florence Habarou, Nathalie Boddaert, Tobias B. Haack, Johannes A. Mayr, Richard J. Rodenburg, G. Christoph Korenke, Chris Ottolenghi, Coraline Grisel, Holger Prokisch, Dominique Chretien, Christine Bole-Feysot, Stefan Kölker, Agnès Delahodde, Ivan Nemazanyy, Monika Eisermann, Thomas Meitinger, Nicolas Goudin, Agnès Rötig, Robert Barouki, Iris Marquardt, Marine Madrange, Patrick Nitschke, Pascale de Lonlay, Clément Pontoizeau, Yamina Hamel, Tim M. Strom, Elise Lebigot, Cécile Laroche, René G. Feichtinger, Bernadette Chadefaux-Vekemans, Kanetee Busiah
Přispěvatelé: CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Eurecom [Sophia Antipolis], ISA NMR Methods for Metabolism - Methodes RMN en métabolomique (2014-2018), Institut des Sciences Analytiques (ISA), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Epilepsies de l'Enfant et Plasticité Cérébrale (U1129), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Dept Biochem, Universidade Federal de Pernambuco [Recife] (UFPE), Neuroprotection du Cerveau en Développement / Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies (PROTECT), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Unité de Biochimie Métabolique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Toxicité environnementale, cibles thérapeutiques, signalisation cellulaire (T3S - UMR_S 1124), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Plateforme de génomique [SFR Necker], Structure Fédérative de Recherche Necker (SFR Necker - UMS 3633 / US24), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Plate Forme Paris Descartes de Bioinformatique (BIP-D), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Plateforme d'Imagerie Cellulaire [SFR Necker], Service de Radiologie et imagerie médicale [CHU Necker], Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Fonctions et dysfonctions de la mitochondrie (FDMITO), Département Biologie Cellulaire (BioCell), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Division of Inherited Metabolic Diseases, University Children's Hospital Heidelberg, Technische Universität Munchen - Université Technique de Munich [Munich, Allemagne] (TUM), Helmholtz-Zentrum München (HZM), Institute of Human Genetics, Technische Universität Munchen - Université Technique de Munich [Munich, Allemagne] (TUM)-German Research Center for Environmental Health-Helmholtz-Zentrum München (HZM), Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de biochimie métabolique [CHU Necker], Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement (Inserm U781), Service de Biochimie [CHU Bicêtre], AP-HP Hôpital Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), NMR Methods for Metabolism - Methodes RMN en métabolomique, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay-Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay, Technical University of Munich (TUM), Technische Universität München [München] (TUM)-Helmholtz-Zentrum München (HZM)-German Research Center for Environmental Health, CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP]-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Technische Universität Munchen - Université Technique de Munich [Munich, Allemagne] (TUM)-Helmholtz-Zentrum München (HZM)-German Research Center for Environmental Health, Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Helmholtz Zentrum München = German Research Center for Environmental Health, Technische Universität Munchen - Université Technique de Munich [Munich, Allemagne] (TUM)-Helmholtz Zentrum München = German Research Center for Environmental Health
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2017
Předmět:
0301 basic medicine
[SDV]Life Sciences [q-bio]
Dehydrogenase
chemistry.chemical_compound
0302 clinical medicine
Amino Acids
Genetics (clinical)
Cells
Cultured
Brain Diseases
Brain Mapping
Glycine cleavage system
Thioctic Acid
Brain
Metabolic Disorders Radboud Institute for Molecular Life Sciences [Radboudumc 6]
Pyruvate dehydrogenase complex
encephalopathy
metabolic flux
Magnetic Resonance Imaging
3. Good health
Mitochondria
Lipoic acid
Biochemistry
α-oxoglutarate dehydrogenase
Leucine
Protein Binding
medicine.medical_specialty
Lipoylation
Glycine
Biology
03 medical and health sciences
Oxygen Consumption
pyruvate dehydrogenase
Internal medicine
Report
Genetics
medicine
LIPT2
Humans
hyperglycinemia
Infant
Newborn
Lipt2
Encephalopathy
Hyperglycinemia
Lipoic Acid
Metabolic Flux
Pyruvate Dehydrogenase
α-oxoglutarate Dehydrogenase
lipoic acid
030104 developmental biology
Endocrinology
chemistry
Atrophy
Branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex
Energy Metabolism
030217 neurology & neurosurgery
Acyltransferases
Protein lipoylation
Zdroj: American Journal of Human Genetics
American Journal of Human Genetics, Elsevier (Cell Press), 2017, 101 (2), pp.283--290. ⟨10.1016/j.ajhg.2017.07.001⟩
Am. J. Hum. Genet. 101, 283-290 (2017)
American Journal of Human Genetics, 101, 283-290
American Journal of Human Genetics, 101, 2, pp. 283-290
American Journal of Human Genetics, 2017, 101 (2), pp.283--290. ⟨10.1016/j.ajhg.2017.07.001⟩
ISSN: 0002-9297
1537-6605
Popis: Item does not contain fulltext Lipoate serves as a cofactor for the glycine cleavage system (GCS) and four 2-oxoacid dehydrogenases functioning in energy metabolism (alpha-oxoglutarate dehydrogenase [alpha-KGDHc] and pyruvate dehydrogenase [PDHc]), or amino acid metabolism (branched-chain oxoacid dehydrogenase, 2-oxoadipate dehydrogenase). Mitochondrial lipoate synthesis involves three enzymatic steps catalyzed sequentially by lipoyl(octanoyl) transferase 2 (LIPT2), lipoic acid synthetase (LIAS), and lipoyltransferase 1 (LIPT1). Mutations in LIAS have been associated with nonketotic hyperglycinemia-like early-onset convulsions and encephalopathy combined with a defect in mitochondrial energy metabolism. LIPT1 deficiency spares GCS deficiency and has been associated with a biochemical signature of combined 2-oxoacid dehydrogenase deficiency leading to early death or Leigh-like encephalopathy. We report on the identification of biallelic LIPT2 mutations in three affected individuals from two families with severe neonatal encephalopathy. Brain MRI showed major cortical atrophy with white matter abnormalities and cysts. Plasma glycine was mildly increased. Affected individuals' fibroblasts showed reduced oxygen consumption rates, PDHc, alpha-KGDHc activities, leucine catabolic flux, and decreased protein lipoylation. A normalization of lipoylation was observed after expression of wild-type LIPT2, arguing for LIPT2 requirement in intramitochondrial lipoate synthesis. Lipoic acid supplementation did not improve clinical condition nor activities of PDHc, alpha-KGDHc, or leucine metabolism in fibroblasts and was ineffective in yeast deleted for the orthologous LIP2.
Databáze: OpenAIRE
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