Complexos fosfinaouro(I)
| Autor: | Quintana Gomes, Saulo, 1992 |
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| Přispěvatelé: | Abbehausen, Camilla, 1979, Buffon, Regina, Lustri, Wilton Rogério, Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS |
| Rok vydání: | 2021 |
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| Zdroj: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) instacron:UNICAMP |
| Popis: | Orientador: Camilla Abbehausen Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Zinco-proteínas desempenham papeis fundamentais em organismos. Os íons ZnII, que atuam nestas proteínas, são classificados conforme seu papel, catalítico ou estrutural. Como estão envolvidas em diversos processos de doença, a inibição ou regulação da atividade de várias zinco-proteínas pode representar a cura de muitas delas. Porém um dos grandes desafios no desenvolvimento de inibidores de zinco-proteínas é obter seletividade. Neste trabalho, compostos fosfinaouro(I) foram avaliados frente a modelos de zinco estrutural, representados por domínios dedos de zinco encontrados em uma proteína do vírus HIV-1 (NCp7) e em um fator de transcrição humano (Sp1), e frente a um modelo de zinco catalítico, representado por uma metalo-?-lactamase, visando compreender sua forma de atuação em cada um dos casos. Essa classe de compostos foi selecionada pois, dentre os complexos de ouro descritos na literatura, os fosfinaouro(I) se destacam por apresentarem uma forma de atuação singular frente a dedos de zinco. O fármaco auranofina, utilizado na clínica, pertence a essa classe e tem despertado especial interesse. No caso do zinco estrutural, a remoção ou substituição do ZnII causa inibição da atividade. Sabe-se que compostos de AuI e AuIII promovem a substituição de ZnII em proteínas dedo de zinco, mas pouco se conhece sobre o mecanismo ou a estrutura das proteínas substituídas, chamadas de dedos de ouro. Com o objetivo de desvendar essas estruturas a interação de compostos fosfinaouro(I) com os dois modelos de proteínas dedos de zinco foi estudada por espectroscopia de absorção de raios X. Observou-se que, no caso desses complexos, a reatividade depende da estrutura do dedo de zinco utilizado, o que não foi observado para outros complexos de ouro. Esse resultado demonstra que é possível modular a reatividade dos complexos metálicos através dos ligantes, permitindo o desenvolvimento de metalofármacos mais seletivos. Do ponto de vista do zinco catalítico, este trabalho representa o primeiro estudo da atividade inibitória de complexos de ouro frente a ?-lactamases. Os resultados sugerem que alguns complexos de AuI apresentam atividade inibitória. Esta primeira evidência de interação apresenta uma nova classe de compostos interessantes para estudos como inibidores de metalo-?-lactamases. Buscando modular a seletividade e melhorar a eficiência dos compostos de ouro nestes sistemas, foi também desenvolvido um novo complexo hidrossolúvel de AuI com tri(carboxietil)fosfina, que apresentou atividade inibitória frente a ?-lactamases, mas não frente aos dedos de zinco estudados Abstract: Zinc-proteins play key roles in organisms. The ZnII ions, which act on these proteins, can be classified in catalytic or structural according to their role. As they are involved in various disease processes, the inhibition or regulation of their activity may represent the cure of many of them. However, one of the major challenges in developing zinc-protein inhibitors is to achieve selectivity. In this work, phosphinegold(I) compounds were evaluated as inhibitors of structural zinc models represented by zinc finger domains found in the HIV-1 protein NCp7 and in the human transcription factor Sp1, and as inhibitors of a catalytic zinc model represented by a metallo-?-lactamase, in order to understand their way of action in each case. This class of compounds has been selected because among the gold complexes described in the literature, the phosphinegold(I) are distinguished by their unique performance against zinc fingers. The clinically approved drug auranofin, belongs to this class and has attracted much interest. In the case of structural zinc, the removal or replacement of ZnII causes inhibition of its activity. It is known that AuI and AuIII compounds promote the replacement of ZnII in zinc finger proteins, therefore the mechanism and structure of the substituted proteins, called gold fingers, are unknown. In order to unravel these structures, the interaction of phosphinegold(I) compounds were studied with two models of zinc finger proteins by X-ray absorption spectroscopy. It was observed that, in the case of these complexes, the reactivity depends on the structure of the zinc finger used, which was not observed for other gold complexes. This result demonstrates that it is possible to modulate the metal complexes reactivity through the ligands, allowing the development of more selective metallodrugs. From the point of view of catalytic zinc, this work represents the first study of the inhibitory activity of gold complexes against ?-lactamases. The results suggest that some AuI complexes have inhibitory activity. This first evidence of interaction presents a new class of interesting compounds for studies as inhibitors of metallo-?-lactamases. Aiming to modulate the selectivity and to improve the efficiency of the gold compounds in these systems, a new water soluble complex of AuI with tri(carboxyethyl)phosphine was also developed, which inhibited the activity of ?-lactamases, but not of the zinc fingers studied Mestrado Química Inorgânica Mestre em Química CNPQ 152782/2012-5 CAPES FAPESP |
| Databáze: | OpenAIRE |
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