Dihydropyrimidinase protects from DNA replication stress caused by cytotoxic metabolites

Autor: Zellweger, Ralph, Chauvin, Maëva, Bec, Nicole, Larroque, Christian, Lopes, Massimo, Basbous, Jihane, Aze, Antoine, CHALOIN, Laurent, Lebdy, Rana, Hodroj, Dana, Ribeyre, Cyril, Larroque, Marion, Shepard, Caitlin, Kim, Baek, Pruvost, Alain, Moreaux, Jérôme, Maiorano, Domenico, Méchali, Marcel, Constantinou, Angelos
Přispěvatelé: Institut de génétique humaine (IGH), Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (IRIM), Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut du Cancer de Montpellier (ICM), Emory University School of Medicine, Emory University [Atlanta, GA], Service de Pharmacologie et Immunoanalyse (SPI), Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Ribeyre, Cyril, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de recherche en cancérologie de Montpellier (IRCM - U896 Inserm - UM1), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 1 (UM1), Infections rétrovirales et signalisation cellulaire (IRSC), Université Montpellier 1 (UM1)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Rochester Medical Center, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2020
Předmět:
DNA Replication
endocrine system
Transcription
Genetic
Xenopus
Antineoplastic Agents
DNA polymerase eta
Genome Integrity
Repair and Replication
law.invention
Amidohydrolases
Xenopus laevis
03 medical and health sciences
chemistry.chemical_compound
0302 clinical medicine
Plasmid
Downregulation and upregulation
law
Transcription (biology)
Neoplasms
Genetics
[SDV.BBM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry
Molecular Biology
Animals
Humans
Dihydrothymine
[SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry
Molecular Biology
Cytotoxicity
Uracil
ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
030304 developmental biology
0303 health sciences
biology
DNA replication
biology.organism_classification
3. Good health
Cell Transformation
Neoplastic
chemistry
Biochemistry
030220 oncology & carcinogenesis
Dihydropyrimidinase
Cancer cell
Recombinant DNA
DNA
Zdroj: Nucleic Acids Research
Nucleic Acids Research, 2020, 48 (4), pp.1886-1904. ⟨10.1093/nar/gkz1162⟩
Nucleic Acids Research, Oxford University Press, 2020, 48 (4), pp.1886-1904. ⟨10.1093/nar/gkz1162⟩
ISSN: 0305-1048
1362-4962
Popis: Metabolic alterations support cellular transformation. Noticeably, cellular transformation and cancer progression is associated with accumulation of dihydrouracil and dihydrothymine. However, it remains elusive how dihydropyrimidine metabolites affect cellular phenotypes. Dihydropyrimidines are degraded by dihydropyrimidinase (DHP). This zinc metalloenzyme is upregulated in solid tumors but not in the corresponding normal tissues. Here we show that DHP silencing in transformed cell lines is cytotoxic. Increasing the level of dihydropyrimidines inhibited DNA replication and transcription. It induced replication stress signaling by ATR and p53 stabilization. Remarkably, cells lacking DHP accumulated DNA-protein crosslinks (DPCs). Among DPCs, covalently trapped translesion DNA polymerase eta contributed to the cytotoxicity of dihydropyrimidines. Furthermore, we show that the plant flavonoid dihydromyricetin inhibits the activity of recombinant human DHP. Cellular treatment with dihydromyricetin triggered DPCs-dependent DNA replication stress. This study defines dihydropyrimidines as potentially cytotoxic metabolites that may offer an opportunity for therapeutic-targeting of DHP activity in solid tumors.
Databáze: OpenAIRE
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