Identification par deux criblages simultanés indépendants d’une famille d’inhibiteurs du métabolisme des glycérolipides

Autor: Eric Maréchal, Florian Chevalier
Přispěvatelé: Laboratoire de physiologie cellulaire végétale (LPCV), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Océanomics (programme Investissement d’avenir ), ANR-13-ADAP-0008,Reglisse,Régulation de l'interconversion des glycérolipides chez les plantes en réponse aux variations environnementales(2013), ANR-12-BIME-0005,DiaDomOil,Domestication des diatomées pour la production de biocarburants(2012), ANR-10-LABX-0049,GRAL,Grenoble Alliance for Integrated Structural Cell Biology(2010), ANR-10- LABX-49-01,Labex GRAL,Labex GRAL, Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2015
Předmět:
Cell signaling
Arabidopsis thaliana
plant
therapeutic targets
General Biochemistry
Genetics and Molecular Biology
Dephosphorylation
03 medical and health sciences
chemistry.chemical_compound
0302 clinical medicine
Arabidopsis
Lipids metabolism
Phospholipase D
[SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry
Molecular Biology
ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
030304 developmental biology
Diacylglycerol kinase
Mammals
0303 health sciences
biology
Pharmacological screening
halopemide
MGDG synthase
enzymatic inhibitors
piperidinyl-benzimidazolone
Glycerolipids
General Medicine
Phosphatidic acid
[SDV.SP]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences
biology.organism_classification
Galvestine
Biochemistry
chemistry
Monogalactosyldiacylglycerol synthase
Enzyme
biology.protein
Phosphorylation
030217 neurology & neurosurgery
Human
Zdroj: médecine/sciences
médecine/sciences, EDP Sciences, 2015, 31 (3), pp.8. ⟨10.1051/medsci/20153103018⟩
médecine/sciences, 2015, 31 (3), pp.8. ⟨10.1051/medsci/20153103018⟩
ISSN: 0767-0974
1958-5381
DOI: 10.1051/medsci/20153103018⟩
Popis: International audience; In eukaryotic cells, phosphatidic acid (PA) and diacylglycerol (DAG), are at the origin of all membrane glycerolipids. Their interconversion is achieved by dephosphorylation of PA and phosphorylation of DAG: they form therefore a metabolic hub. PA and DAG are also known to be versatile signaling molecules. Two independent pharmacological screenings conducted on plant and human targets, led to the discovery of a new family of compounds acting on enzymes binding to either PA or DAG, in biological contexts that seemed initially independent. On the one hand, in plants, monogalactosyldiacylglycerol synthases (MGDG synthases or MGD) are responsible for the synthesis of MGDG, which is the most profuse lipid of photosynthetic membranes, and thus essential for metabolism and development. MGD use DAG as substrate. On the other hand, in mammals, phospholipases D (PLD), that produce PA, are involved in a variety of signaling cascades that control a broad spectrum of cellular functions, and play a role in the development of cancers. The two independent pharmacological screenings described in this review aimed to identify inhibitory molecules of either MGD of the plant model Arabidopsis, or human PLD. In both cases, the obtained molecules are piperidinyl-benzimidazolone derivatives, thereby allowing to propose this family of molecules as a novel source of inspiration for the search of compounds interfering with glycerolipid metabolism, that could be useful for other biological and therapeutics contexts.; Chez les eucaryotes, l’acide phosphatidique (AP) et le diacylglycérol (DAG) forment un couple de métabolites interconvertibles qui constitue à la fois un véritable hub métabolique, à la base de tous les glycérolipides membranaires, et un système de signalisation extrêmement versatile. Deux criblages pharmacologiques indépendants réalisés sur des cibles végétales et humaines ont conduit à l’identification d’une nouvelle classe de composés agissant sur des enzymes se liant à l’AP ou au DAG, dans des contextes biologiques qui semblaient à première vue indépendants. D’une part, chez les plantes, les monogalactosyldiacylglycérol synthases (MGDG synthases ou MGD) sont responsables de la production de MGDG, qui est le lipide le plus abondant des membranes photosynthétiques et, de ce fait, est essentiel au métabolisme et au développement. Les MGD utilisent comme substrat le DAG. D’autre part, chez les mammifères, les phospholipases de type D (PLD), qui produisent de l’AP par hydrolyse de glycérolipides, sont impliquées dans des cascades de signalisation contrôlant un large spectre de fonctions cellulaires, et jouent un rôle lors du développement des cancers. Les deux criblages pharmacologiques indépendants décrits dans cet article avaient pour objectif d’identifier des molécules inhibant, dans un cas, les MGD d’Arabidopsis, une plante modèle et, dans un autre cas, les PLD humaines. Les molécules obtenues sont dans les deux cas des dérivés des pipéridinyl-benzimidazolones, ce qui permet de proposer cette famille de molécules comme une nouvelle source d’inspiration dans la recherche de composés actifs sur le métabolisme des glycérolipides ; ces molécules pourraient être utiles dans d’autres contextes biologiques et thérapeutiques.
Databáze: OpenAIRE
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