The virtual screening application for searching potential antiviral agents to treat COVID-19 disease

Autor: Serhii M. Kovalenko, Larysa V. Evseeva, S. S. Kovalenko, Volodymyr V. Ivanov, Thierry Langer, Louis Maes, Ihor E. Kuznetsov, Veronika R. Karpina
Rok vydání: 2020
Předmět:
Zdroj: Журнал органічної та фармацевтичної хімії, Vol 18, Iss 2, Pp 3-15 (2020)
ISSN: 2518-1548
2308-8303
DOI: 10.24959/ophcj.20.200019
Popis: Мета . Надати скорочений огляд літературних даних стосовно будови коронавірусу людини SARS-CoV-2, механізму його репродукції та ролі вірусних протеаз у цьому процесі. За допомогою інструментів комп’ютерного моделювання проаналізувати здатність відомих противірусних агентів та de novo синтезованих сполук зв’язувати та пригнічувати головну протеазу коронавірусу. Результати та їх обговорення . Коронавірусна хвороба COVID-19 за останні місяці стала викликом для всього світу. З огляду на швидке поширення та важкий перебіг COVID-19 у значної частини населення існує нагальна потреба в ефективних лікарських засобах і відповідних протоколах лікування, які, на жаль, поки що відсутні. На теперішній час пошук молекул з прийнятним профілем токсичності, здатних пригнічувати та/або припиняти репродукцію коронавірусу SARS-CoV-2 в організмі людини, є вельми актуальним. У представленій роботі на основі даних про будову головної протеази M pro SARS-CoV-2 було проведено віртуальний скринінг та молекулярний докінг як відомих противірусних агентів, так і нових синтезованих сполук. Виявлені в ході дослідження закономірності можуть бути корисними для пошуку та розробки нових противірусних лікарських засобів для боротьби з захворюванням COVID-19 та іншими коронавірусними інфекційними хворобами. Аналіз результатів розрахунків фізико-хімічних характеристик противірусних агентів та визначення сайтів їх зв’язування з головною вірусною протеазою M pro дозволяє дати оптимістичну оцінку можливості створення нових лікарських засобів на основі відомих противірусних лікарських засобів або їх модифікованих аналогів. Експериментальна частина . На основі аналізу новітніх досліджень кристалічної структури головної протеази вірусу M pro у комплексі з різними інгібіторами (Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb , код структури – 6LU7) проведено віртуальний скринінг та молекулярний докінг 100 відомих противірусних агентів та 50 нових синтезованих сполук. Наведено дані скринінгу in vitro антималярійної активності синтезованих сполук. Для всіх потенційних інгібіторів головної протеази вірусу було розраховано параметри зв’язування та фізико-хімічні параметри взаємодії «ліганд–білок»: показник спорідненості (BAS), енергію зв’язування, ліпофільність (clogP) та топологічний індекс площі поверхні полярних груп молекули ліганду (TPSA). Вивчення структури білка та ліганду проводили за допомогою графічних програмних пакетів Jmol, PyMol та Avogadro. Віртуальний скринінг та молекулярний докінг, а також аналіз отриманих результатів проводили за допомогою програмного комплексу LigandScout 4.4. Дані щодо антималярійної активності 50 синтезованих сполук були отримані в Лабораторії мікробіології, паразитології та гігієни Антверпенського університету (Бельгія). Висновки . За результатами віртуального скринінгу та молекулярного докінгу з білком 6LU7 було встановлено, що низка відомих противірусних лікарських засобів має певну перспективу використання як інгібіторів головної протеази коронавірусу SARS-CoV-2, а такі субстанції, як ремдесивір та ритонавір характеризуються більш високою активністю, ніж референтна сполука з комплексу 6LU7. Молекулярний докінг ряду нових, нещодавно синтезованих сполук з доведеною in vitro антималярійною активністю показав, що сполуки L1 – L6 можуть стати перспективними кандидатами для подальшої модифікації та розробки нових противірусних лікарських засобів для боротьби з коронавірусною інфекцією. Received : 02.04.2020 Revised : 23.05.2020 Accepted : 29.05.2020
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: