Structure activity relationships and the binding mode of quinolinone-pyrimidine hybrids as reversal agents of multidrug resistance mediated by P-gp

Autor:	Oscar Parravicini, Priscila Ailin Lanza, Daniel Insuasty, Justo Cobo, Jerónimo Laiolo, Ricardo D. Enriz, María Cecilia Carpinella, D. Mariano A. Vera, Cecilia Barbieri
Rok vydání:	2021
Předmět:	DOXORUBICIN Pyrimidine Stereochemistry Mathematics and computing Science Tariquidar Molecular Dynamics Simulation Quinolones Rhodamine 123 Article purl.org/becyt/ford/1 [https] chemistry.chemical_compound Structure-Activity Relationship medicine Moiety Humans Doxorubicin ATP Binding Cassette Transporter Subfamily B Member 1 purl.org/becyt/ford/1.6 [https] MOLECULAR-MODELING PGP-ASSOCIATED-MULTIDRUG-RESISTANCE Multidisciplinary Cell Death Drug discovery CHEMOTHERAPY Drug Resistance Multiple Multiple drug resistance Protein Transport Chemistry Pyrimidines chemistry Medicine Thermodynamics Efflux K562 Cells Intracellular medicine.drug
Zdroj:	Scientific Reports Scientific Reports, Vol 11, Iss 1, Pp 1-18 (2021) CONICET Digital (CONICET) Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas instacron:CONICET
ISSN:	2045-2322
Popis:	P-gp-associated multidrug resistance is a major impediment to the success of chemotherapy. With the aim of finding non-toxic and effective P-gp inhibitors, we investigated a panel of quinolin-2-one-pyrimidine hybrids. Among the active compounds, two of them significantly increased intracellular doxorubicin and rhodamine 123 accumulation by inhibiting the efflux mediated by P-gp and restored doxorubicin toxicity at nanomolar range. Structure–activity relationships showed that the number of methoxy groups, an optimal length of the molecule in its extended conformation, and at least one flexible methylene group bridging the quinolinone to the moiety bearing the pyrimidine favored the inhibitory potency of P-gp. The best compounds showed a similar binding pattern and interactions to those of doxorubicin and tariquidar, as revealed by MD and hybrid QM/MM simulations performed with the recent experimental structure of P-gp co-crystallized with paclitaxel. Analysis of the molecular interactions stabilizing the different molecular complexes determined by MD and QTAIM showed that binding to key residues from TMH 4–7 and 12 is required for inhibition. Fil: Laiolo, Jerónimo. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; Argentina Fil: Lanza Castronuovo, Priscila Ailin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; Argentina Fil: Parravicini, Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina Fil: Barbieri, Cecilia Luján. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; Argentina Fil: Insuasty, Daniel. Universidad del Norte; Colombia. Universidad de Jaén; España Fil: Cobo, Justo. Universidad de Jaén; España Fil: Vera, Domingo Mariano Adolfo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; Argentina Fil: Enriz, Ricardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina Fil: Carpinella, Maria Cecilia. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; Argentina
Databáze:	OpenAIRE
Externí odkaz:	https://explore.openaire.eu/search/publication?articleId=doi_dedup___::7e62acd9abf68f97c186d65a01cdfc29 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34413359 Zobrazit plný text záznamu Plný text ve formátu PDF Plný text ve formátu HTML
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