VLITL is a major cross-beta-sheet signal for fibrinogen A alpha-chain frameshift variants

Autor: Ahmet Dogan, S. Valleix, Gilles Grateau, Nathalie Rioux-Leclercq, Franck Bridoux, Renan Goude, Jean Doucet, Cyrille Garnier, F. Briki, Philippe Derreumaux, Marc Delpech, Patrick Le Pogamp, Brigitte Nedelec, Laurent Martin, Caroline Beugnet
Přispěvatelé: Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives ( MMDN ), École pratique des hautes études ( EPHE ) -Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques ( UM2 ) -Université de Montpellier ( UM ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ), Laboratoire de Physique des Solides ( LPS ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Imagine - Institut des maladies génétiques ( IMAGINE - U1163 ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), CHU Pontchaillou [Rennes], Mayo Clinic [Rochester], Service de Pathologie [CHU Rennes], Génétique fonctionnelle, agronomie et santé ( GFAS ), Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de Génétique et Développement de Rennes ( IGDR ), Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université Paris Descartes - Faculté de Médecine ( UPD5 Médecine ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], UFR des Sciences de Santé (Université de Bourgogne), Université de Bourgogne ( UB ), CHU de Poitiers, Service de Médecine Interne [CHU Tenon], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Tenon [APHP], Laboratoire de biochimie théorique [Paris] ( LBT ), Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), l'Association Francaise contre l'Amylose, Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives (MMDN), Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Laboratoire de Physique des Solides (LPS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Pathologie [Rennes] = Pathology [Rennes], Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université d'Angers (UA), Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR), Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), Université Paris Descartes - Faculté de Médecine (UPD5 Médecine), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Université de Bourgogne (UB), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Tenon [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Laboratoire de biochimie théorique [Paris] (LBT (UPR_9080)), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de biologie physico-chimique (IBPC (FR_550)), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), CHU Tenon [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Institut de biologie physico-chimique (IBPC (FR_550)), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Diderot - 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Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2017
Předmět:
0301 basic medicine
polypeptide
Protein Conformation
Amino Acid Motifs
Beta sheet
Peptide
genetic analysis
030204 cardiovascular system & hematology
Kidney
Biochemistry
Renal amyloidosis
Thrombosis and Hemostasis
0302 clinical medicine
Protein structure
Familial
genetic variability
[ SDV.MHEP.HEM ] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology
genetics
Frameshift Mutation
Peptide sequence
chemistry.chemical_classification
fibrinogen Aalpha
Chemistry
fibril
Amyloidosis
[SDV.MHEP.HEM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology
VLITL peptide
Hematology
unclassified drug
fibrinogen A
priority journal
[ SDV.BBM.GTP ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry
Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN]
fibrinogen A alpha chain amyloidoisis
laser microdissection
Amyloidosis
Familial
kidney amyloidosis
Amyloid
in vitro study
beta sheet
Immunology
kidney biopsy
Fibril
Article
Frameshift mutation
protein aggregation
histology
in vivo study
03 medical and health sciences
proteomics
[SDV.BBM.GTP]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry
Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN]
transmission electron microscopy
familial amyloidosis
medicine
Humans
human
Amino Acid Sequence
protein motif
liquid chromatography-mass spectrometry
Fibrinogen
Cell Biology
medicine.disease
human tissue
030104 developmental biology
physiology
Protein Conformation
beta-Strand
pathology
beta-Strand
computer model
Zdroj: Blood
Blood, American Society of Hematology, 2017, 130 (25), pp.2799-2807. 〈10.1182/blood-2017-07-796185〉
Blood, American Society of Hematology, 2017, 130 (25), pp.2799-2807. ⟨10.1182/blood-2017-07-796185⟩
Blood, 2017, 130 (25), pp.2799-2807. ⟨10.1182/blood-2017-07-796185⟩
ISSN: 0006-4971
1528-0020
Popis: International audience; The first case of hereditary fibrinogen A alpha-chain amyloidosis was recognized >20 years ago, but disease mechanisms still remain unknown. Here we report detailed clinical and proteomics studies of a French kindred with a novel amyloidogenic fibrinogen A alpha-chain frameshift variant, Phe521Leufs, causing a severe familial form of renal amyloidosis. Next, we focused our investigations to elucidate the molecular basis that render this A alpha-chain variant amyloidogenic. We show that a 49-mer peptide derived from the C-terminal part of the Phe521Leufs chain is deposited as fibrils in the patient's kidneys, establishing that only a small portion of Phe521Leufs directly contributes to amyloid formation in vivo. In silico analysis indicated that this 49-mer A alpha-chain peptide contained a motif (VLITL), with a high intrinsic propensity for beta-aggregation at residues 44 to 48 of human renal fibrils. To experimentally verify the amyloid propensity of VLITL, we generated synthetic Phe521Leufs-derived peptides and compared their capacity for fibril formation in vitro with that of their VLITL-deleted counterparts. We show that VLITL forms typical amyloid fibrils in vitro and is a major signal for cross-beta-sheet self-association of the 49-mer Phe521Leufs peptide identified in vivo, whereas its absence abrogates fibril formation. This study provides compelling evidence that VLITL confers amyloidogenic properties to A alpha-chain frameshift variants, yielding a previously unknown molecular basis for the pathogenesis of A alpha-chain amyloidosis.
Databáze: OpenAIRE
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