A Homozygous Ancestral SVA-Insertion-Mediated Deletion in WDR66 Induces Multiple Morphological Abnormalities of the Sperm Flagellum and Male Infertility

Autor: Karin Pernet-Gallay, Amir Amiri-Yekta, Habib Latrous, Nicolas Landrein, Mélanie Bonhivers, Derrick R. Robinson, Zine-Eddine Kherraf, Raoudha Zouari, Nicolas Thierry-Mieg, Michael G. B. Blum, Pauline Le Tanno, Aminata Touré, Lazhar Halouani, Mounir Makni, Denis Dacheux, Christophe Arnoult, H Gourabi, Selima Fourati Ben Mustapha, Thomas Karaouzène, Serge Crouzy, Charles Coutton, Marie Christou-Kent, Mahmoud Kharouf, Guillaume Martinez, Ouafi Marrakchi, Pierre F. Ray
Přispěvatelé: Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble) (IAB), Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Etablissement français du sang - Auvergne-Rhône-Alpes (EFS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), CHU de Grenoble, UM GI-DPI, 38000, Grenoble, France., Department of Genetics, Reproductive Biomedicine Research Center, Royan Institute for Reproductive Biomedicine, ACER, Tehran, 16635-148, Iran., Microbiologie cellulaire et moléculaire et pathogénicité (MCMP), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, UM de Génétique Chromosomique, Polyclinique les Jasmins [Tunis], Grenoble Neuroscience Institute, INSERM 1216, 38000, Grenoble, France., Laboratoire de Chimie et Biologie des Métaux (LCBM - UMR 5249), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), Biologie Computationnelle et Mathématique (TIMC-IMAG-BCM), Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications, Grenoble - UMR 5525 (TIMC-IMAG), Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP )-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP )-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité (MFP), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Etablissement français du sang - Auvergne-Rhône-Alpes (EFS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes (UGA), AGeing and IMagery (AGIM), Université Pierre Mendès France - Grenoble 2 (UPMF)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-École pratique des hautes études (EPHE)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Clinique de Promotion des Sciences de la Reproduction - Les Jasmins (CPSR), Clinique de Promotion des Sciences de la Reproduction, Clinique de la reproduction les Jasmins, Equipe 1 : Physiopathologie du Cytosquelette, Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-[GIN] Grenoble Institut des Neurosciences, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes (UGA)-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP)-IMAG-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes (UGA)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP)-IMAG-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes (UGA), Institut Cochin (UMR_S567 / UMR 8104), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Génomique fonctionnelle des trypanosomatides (GFT)
Rok vydání: 2018
Předmět:
Male
0301 basic medicine
Axoneme
Sequence analysis
[SDV]Life Sciences [q-bio]
Flagellum
Biology
male infertility
Article
Cohort Studies
03 medical and health sciences
Exon
0302 clinical medicine
Testis
Exome Sequencing
[SDV.MHEP.PHY]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Tissues and Organs [q-bio.TO]
Genetics
Humans
Abnormalities
Multiple
Gene
ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Infertility
Male
Genetics (clinical)
[SDV.GEN]Life Sciences [q-bio]/Genetics
Sperm flagellum
Calcium-Binding Proteins
Homozygote
Breakpoint
Dyneins
[SDV.BDLR]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology
Spermatozoa
Phenotype
spermatogenesis
sperm flagella
multiple morphological anomalies of the sperm flagella
[SDV.MP]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology
030104 developmental biology
[SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics
Flagella
Sperm Tail
Mutation
MMAF
[SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
030217 neurology & neurosurgery
Zdroj: American Journal of Human Genetics
American Journal of Human Genetics, Elsevier (Cell Press), 2018, 103 (3), pp.400-412. ⟨10.1016/j.ajhg.2018.07.014⟩
American Journal of Human Genetics, 2018, 103 (3), pp.400-412. ⟨10.1016/j.ajhg.2018.07.014⟩
The American Journal of Human Genetics
The American Journal of Human Genetics, 2018, 103 (3), pp.400-412. ⟨10.1016/j.ajhg.2018.07.014⟩
ISSN: 0002-9297
1537-6605
DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.07.014
Popis: International audience; Multiple morphological abnormalities of the sperm flagellum (MMAF) is a severe form of male infertility defined by the presence of a mosaic of anomalies, including short, bent, curled, thick, or absent flagella, resulting from a severe disorganization of the axoneme and of the peri-axonemal structures. Mutations in DNAH1, CFAP43, and CFAP44, three genes encoding axoneme-related proteins, have been described to account for approximately 30% of the MMAF cases reported so far. Here, we searched for pathological copy-number variants in whole-exome sequencing data from a cohort of 78 MMAF-affected subjects to identify additional genes associated with MMAF. In 7 of 78 affected individuals, we identified a homozygous deletion that removes the two penultimate exons of WDR66 (also named CFAP251), a gene coding for an axonemal protein preferentially localized in the testis and described to localize to the calmodulin- and spoke-associated complex at the base of radial spoke 3. Sequence analysis of the breakpoint region revealed in all deleted subjects the presence of a single chimeric SVA (SINE-VNTR-Alu) at the breakpoint site, suggesting that the initial deletion event was potentially mediated by an SVA insertion-recombination mechanism. Study of Trypanosoma WDR66's ortholog (TbWDR66) highlighted high sequence and structural analogy with the human protein and confirmed axonemal localization of the protein. Reproduction of the human deletion in TbWDR66 impaired flagellar movement, thus confirming WDR66 as a gene associated with the MMAF phenotype and highlighting the importance of the WDR66 C-terminal region.
Databáze: OpenAIRE
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