Heck-Matsuda reactions in spiro systems : development of a new methodology for the enantiosselective synthesis of VPC01091

Autor: Valdeir Carlos de Oliveira
Přispěvatelé: Correia, Carlos Roque Duarte, 1953, Raminelli, Cristiano, Marsaioli, Anita Jocelyne, Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2019
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
Popis: Orientador: Carlos Roque Duarte Correia Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Este trabalho apresenta uma metodologia eficiente para a arilação de um sistema olefínico espiro via Heck-Matsuda de forma estereosseletiva direcionada por interação não covalente com posterior aplicação da metodologia na síntese total do composto VPC01091, possível fármaco para o tratamento da esclerose múltipla. A proposta de desenvolvimento do trabalho realizado foi motivada pela existência de um tipo de interação não covalente apresentado por alguns sistemas olefínicos, que, complexados ao paládio, levam ao direcionamento dos acoplamentos promovendo uma maior diastereosseletividade. Associado ao efeito não covalente, o efeito estério provocado pelo grupo Boc foi explorado, de forma que a diastereosseletivida fosse governada por esses dois efeitos de forma sinérgica. O trabalho demonstra resultados experimentais e teóricos, através de cálculos computacionais, que corroboram para confirmação de que esse tipo de interação recentemente evidenciado tem papel fundamental nas arilações em muitos sistemas olefinícos. Em alguns casos, os produtos foram obtidos com rendimentos quantitativos, com reações rápidas, variando de 1 a 2,5 h, diasteriosseletividade maiores que 20:1 e enantiosseletividade de até 97:3. Foi demonstrado também, que a metodologia desenvolvida em escala milimolar é extremamente eficiente, pois foi possível reproduzir os excelentes resultados obtidos em pequena escala em reações em maiores escalas. O produto de acoplamento utilizado como intermediário para a síntese do VPC01091 foi sintetizado em 6,7 g a partir da condição reacional determinada. Tanto o rendimento (95%), quanto diastereoseletividade (>20:1) e enantioseletividade (97:3) se mantiveram os mesmos em escala maior, mostrando a viabilidade desta metodologia desenvolvida para a síntese total do VPC01091, demonstrando, portanto, a aplicabilidade da metodologia desenvolvida Abstract: This work presents an efficient methodology for the Heck-Matsuda arylation of a spiro olefin system in a stereoselective way directed by non-covalent interactions with subsequent application of the methodology in the total synthesis of compound VPC01091, a candidate drug for the treatment of multiple sclerosis. The proposed development of the work was motivated by the existence of a non - covalent type of interaction presented by some olefinic systems, which complexed to palladium, lead to a directed coupling promoting a greater diastereoselectivity. Together with the non-covalent effect, the stereo effect caused by the Boc group was explored so that the diastereoselectivity was governed by these two effects synergistically. This work presents experimental and theoretical results, through computational calculations, which corroborates that these type of interactions evidenced on this work plays a fundamental role in the arylation of many olefinic systems. In some cases, the products were obtained in quantitative yields, reactional times varying from 1 to 2.5 h, diastereoselectivity greater than 20:1 and enantioselectivity of up to 97:3. It was also demonstrated that the methodology developed in millimolar scale is extremely efficient, as it was possible to reproduce the excellent results obtained in small scale reactions in larger scale. The arylated product used as an intermediate for the synthesis of VPC01091 was synthesized in 6.7 g from the optimized reaction condition. The yield (95%), diastereoselectivity (>20:1) and enantioselectivity (97:3) remained the same even on a larger scale, showing the feasibility of the methodology developed for the total synthesis of VPC01091, thus demonstrating the applicability of the methodology developed Mestrado Química Orgânica Mestre em Química CAPES 1686665
Databáze: OpenAIRE
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