Effect of dapagliflozin SGLT-2 inhibitory on brain and hypothalamic functionality in humans and mice

Autor: Letícia da Silva Pires
Přispěvatelé: Geloneze Neto, Bruno, Velloso, Licio Augusto, 1963, Milanski, Marciane, Anhê, Gabriel Forato, Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas, Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica, UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
Rok vydání: 2017
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Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
Popis: Orientadores: Bruno Geloneze Neto, Lício Augusto Velloso Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O diabetes mellitus tipo 2 é uma das enfermidades cuja prevalência apresenta crescimento mais acelerado no mundo. Isso se deve em parte pelo aumento do número de pessoas obesas. Múltiplas alterações fisiopatológicas estão envolvidas nesse quadro e afetam diferentes órgãos, entre eles o cérebro. O equilíbrio entre comportamento alimentar e gasto energético é um processo biológico coordenado pelo cérebro e com o hipotálamo como principal estrutura envolvida, particularmente o núcleo arqueado, onde duas subpopulações de neurônios, NPY/AgRP e POMC/CART, respondem a sinais periféricos que informam a respeito da disponibilidade de energia no organismo. Variações nos níveis sanguíneos de glicose são rapidamente detectadas por neurônios hipotalâmicos gerando sinais que participam do controle da fome e do gasto energético. Os mecanismos envolvidos na resposta hipotalâmica à glicose ainda são pouco conhecidos, porém acredita-se que seus transportadores de membrana, GLUT e SGLT desempenhem papel importante neste processo. O co-transportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT-2) é expresso no rim e no cérebro, incluindo regiões hipotalâmicas envolvidas no controle alimentar. Estudos mostram que a inibição do SGLT-2 acarreta em glicosúria e perda de calorias contribuindo para a diminuição no peso corpóreo. No entanto, não são conhecidos os detalhes mecanísticos deste fenômeno. Nesse trabalho, em camundongos, observamos por imunofluorescência que o SGLT-2 está presente no núcleo arqueado e colocaliza com neurônios POMC e NPY, sugerindo que o SGLT-2 participa do controle alimentar. Camundongos tratados com dapagliflozina apresentaram glicosúria acompanhada de melhora na glicemia de jejum, bem como da menor área sob a curva de glicose durante o teste de tolerância à glicose (GTT). Observamos ainda diminuição no peso corpóreo e discreta redução, porém não significativa, da massa adiposa epididimal. Em mulheres voluntárias eutróficas e normoglicêmicas, tratadas com dapagliflozina 10mg/dia por uma semana, observamos redução numérica, porém não significativa no índice de massa corporal (IMC), da circunferência da cintura e do diâmetro abdominal sagital. Houve melhor eficiência na resposta glicêmica e na sensibilidade à insulina. O uso da dapagliflozina pode alterar as conexões do hipotálamo com outras regiões do cérebro e ter um possível papel no controle da fome. As novas ações do fármaco aqui descritas podem contribuir para o avanço na compreensão de mecanismos hipotalâmicos envolvidos no controle alimentar e do gasto energético e criar novas perspectivas terapêuticas para a obesidade Abstract: Type 2 diabetes mellitus is one of the diseases with the fastest increasing prevalence in the world. This is mostly due to the increased prevalence of obesity. Multiple pathophysiological abnormalities are involved in this problem and affect different organs, including the brain. The balance between eating behavior and energy expenditure is a biological process that is coordinate by the brain and the hypothalamus as the main structure involved, particularly the arcuate nucleus, where two subpopulations of neurons, NPY/AgRP and POMC/CART, respond to peripheral signals that inform about the availability of energy in the body. Variations in blood glucose levels are rapidly detected by hypothalamic neurons generating signals that play a role in the control of hunger and energy expenditure. The mechanisms involved in the hypothalamic response to glucose are still poorly understood, but it is believed that their membrane transporters, GLUT and SGLT play an important role in this process. The sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT-2) is expressed in the kidney and brain, including hypothalamic regions involved in food control. Inhibition of SGLT-2 leads to glycosuria and caloric loss concomitant with a decrease in body weight. However, it is currently unknown the mechanistic details involved in this phenomenon. In this work, in mice, we observed by immunofluorescence that SGLT-2 is present in the arcuate nucleus and colocalize with POMC and NPY neurons, suggesting that SGLT-2 is involved in feeding control. Also, mice treated with dapagliflozin showed glycosuria, which was accompanied by improved fasting glycemia, as well as a reduction in the area under glucose curve during a glucose tolerance test (GTT). We also observed a decrease in body weight and a slight but not significant reduction in epididymal adipose mass. In the clinical intervention in eutrophic and normoglycemic women volunteers treated with 10 mg per day of dapagliflozin for one week, we observed a numerical reduction, although not significant, in body mass index (BMI), waist circumference and sagittal abdominal diameter. In addition, there was a better efficiency in glycemic response and insulin sensitivity. The use of dapagliflozin can alter the connections of the hypothalamus with other regions of the brain and play a possible role in food control. The new actions of the drug described here may contribute to the advancement in understanding the hypothalamic mechanisms involved in food control and energy expenditure and create new therapeutic perspectives for obesity Mestrado Clínica Médica Mestra em Clínica Médica FAPESP 2014/26591-8 CAPES
Databáze: OpenAIRE
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