Clinical significance of T315I ABL kinase domain mutation detection in patients resistant to imatinib mesylate therapy

Autor: Boris Labar, Ivana Horvat, Renata Zadro, Dubravka Sertić, Margareta Radić Antolic
Rok vydání: 2010
Předmět:
Zdroj: Biochemia Medica
Volume 20
Issue 1
ISSN: 1846-7482
1330-0962
DOI: 10.11613/bm.2010.009
Popis: Uvod: Kronična mijeloična leukemija (engl. chronic myeloid leukemia, CML) je mijeloproliferativna bolest koju karakterizira prisutnost fuzijskog gena bcr-abl i posljedično fuzijskog proteina bcr-abl. Iako je otkriće inhibitora tirozin-kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI), imatinib mesilata (IM) poboljšalo liječenje bolesnika oboljelih od CML, dio bolesnika razvija rezistenciju na lijek, što dovodi do povišene razine bcr-abl prijepisa. Jedan od mogućih razloga te rezistencije su mutacije u domeni ABL kinaze. Neke se mutacije mogu prevladati povećanjem doze lijeka ili primjenom nove generacije TKI. Jedina mutacija rezistentna na trenutno dostupne TKI jest T315I. Cilj ovog istraživanja bio je otkriti da li je prisutnost T315I kod bolesnika rezistentnih na liječenje imatinib mesilatom povezana s povećanom ili neprekidno visokom razinom bcr-abl prijepisa. Također, cilj je bio procijeniti moguću razliku u razini bcr-abl prijepisa kod bolesnika rezistentnih na liječenje imatinib mesilatom sa i bez T315I mutacije. Ispitanici i metode: U ispitivanje su bila uključena 24 bolesnika oboljela od CML s neodgovarajućim odgovorom na liječenje imatinib mesilatom. Provedena je kvantitativna lančana reakcija polimerazom u stvarnom vremenu (engl. real time quantitative polymesare chain reaction, RQ-PCR) prema protokolu udruženja Europa protiv raka (engl. Europe Against Cancer), a za dokazivanje mutacije T315I rabljena je metoda alel specifične oligonukleotidne PCR (engl. allele specific oligonucleotide PCR, ASO PCR). Rezultati: Kod 4 od 24 bolesnika dokazana je mutacija T315I (17%). Izrač u-nat je i medijan omjera bcr-abl/abl koji je iznosio 19% za bolesnike s T315I mutacijom i 13% za bolesnike bez mutacije, no razlika između tih dviju skupina nije bila statistički značajna (P = 0,394) Zaključak: Dokazivanje prisutnosti mutacije T315I ključno je u terapijskom pristupu bolesnicima s CML, budući daje liječenje izbora za nositelje te mutacije transplantacija matičnih stanica.
Background: Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disease characterized by the presence of bcr-abl fusion gene and consequently bcr-abl fusion protein. Although the discovery of tyrosine kinase inhibitor (TKI), imatinib mesylate (IM), improved the treatment of CML patients, a proportion of patients develop resistance to the drug resulting in increased bcr-abl level. One of possible reasons for resistance are the mutations in ABL kinase domain. Some mutations can be overcome by increasing the drug dose or by using the new generation of TKI. The only mutation resistant to currently available TKI is T315I. The aim of this study was to detect if the presence of T315I in patients resistant to imatinib mesylate therapy is associated with the increase or constantly high bcr-abl level. We also aimed to assess the possible difference in bcr-abl level in imatinib-resistant patients with and without T315I mutation. Materials and methods: The study included 24 CML patients with inadequate response to IM therapy. Real time quantitative PCR was performed according to Europe Against Cancer protocol and allele specific oligonucleotide PCR was used for T315I mutation detection. Results:T315I was detected in 4out of 24 patients (17%). Calculated median bcr-abl/abl levels were 19%forT315I positive and 13%forT315I negative patients, but the difference was not statistically significant (P = 0.394). Conclusions: T315I detection is essential in therapy approach for CML patients as the treatment of choice for T315I carriers is stem-cell transplantation.
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: