Caractérisation clinique et génétique d’une nouvelle dysplasie ectodermique en mosaïque

Autor: Odile Boute, J.-B. Rivière, C. Gondry, Laurence Faivre, Pierre Vabres, S.S. Kholmanskikh, M. E. Ross, B. Devauchelle, B. Demeer, J. St-Onge, David Geneviève, William B. Dobyns, Laurent Guibaud, Julien Thevenon, G. Captier, G. Bernard, E. Carmi, Paul Kuentz, Yannis Duffourd, Alain Bron, Jean-Benoît Courcet, A. Lafon, V. Carmignac, Arthur Sorlin, Didier Bessis
Přispěvatelé: Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), FHU TRANSLAD (CHU de Dijon), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Weill Cornell Medicine, CHU Amiens-Picardie, McGill University = Université McGill [Montréal, Canada], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier (CHU Montpellier ), Centre Hospitalier Universitaire de Lille (CHU de Lille), Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation [Dijon] (CSGA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hospices Civils de Lyon (HCL), Seattle Children’s Research Institute, Equipe GAD (LNC - U1231), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Service de Dermatologie (CHU de Dijon), Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon), Department of Neurology and Feil Family Brain and Mind Research Institute [New-York] (BMRI), Weill Medical College of Cornell University [New York], Center for neurogenetics [Feil Family Brain and Mind Research Institute, Weill Cornell Medicine, New York], Unité de génétique médicale et oncogénétique [CHU Amiens Picardie], McGill University Health Center [Montreal] (MUHC), Génétique biologique histologie [CHRU de Besançon], Département de dermatologie [CHU de Montpellier], Service de Génétique clinique, Hôpital Jeanne de Flandre [Lille]-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Service d'Ophtalmologie (CHU de Dijon), Département Chirurgie Pédiatrique [CHRU Montpellier], Pôle Femme Mère Enfant [CHRU Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Service de dermatologie [CHU d'Amiens-Picardie], Département de chirurgie maxillofaciale et stomatologie [CHU d'Amiens-Picardie], Département de génétique médicale, maladies rares et médecine personnalisée [CHRU Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Service de Radiologie [Amiens], Service d’imagerie pédiatrique et fœtale [Hôpital Femme Mère Enfant - HCL], Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL] (HFME), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Service Chirurgie Maxillo-Faciale - Stomatologie - Chirurgie Plastique Réparatrice et Esthétique - Chirurgie de la main (CHU de Dijon), Center for Integrative Brain Research, University of Washington [Seattle], Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), FHU TRANSLAD, Department of Neurology and Feil Family Brain and Mind Research Institute [New-York] ( BMRI ), The Research Institute of the McGill University Health Centre [Montréal, QC, Canada], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ), Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier ( CHU Montpellier ), Hôpital Jeanne de Flandre [Lille]-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ), Département de chirurgie infantile [CHRU de Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ), Département de génétique médicale, maladies rares et médecine personnalisée [CHRU de Montpellier], Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL] ( HFME ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ) -Hospices Civils de Lyon ( HCL ), University of Washington [Seattle]-Seattle Children's Research Institute, McGill University
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2017
Předmět:
Zdroj: Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, Elsevier Masson, 2017, 144 (12), pp.S95. ⟨10.1016/j.annder.2017.09.103⟩
Journées Dermatologiques de Paris 2017
Journées Dermatologiques de Paris 2017, Dec 2017, Paris, France. pp.S95, ⟨10.1016/j.annder.2017.09.103⟩
Journées Dermatologiques de Paris 2017, Dec 2017, Paris, France. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, 144 (12 Supplement), pp.S95, 2017, Journées Dermatologiques de Paris 2017. 〈https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0151963817304623〉. 〈10.1016/j.annder.2017.09.103〉
ISSN: 0151-9638
DOI: 10.1016/j.annder.2017.09.103⟩
Popis: National audience; Introduction L’hypomélanose d’Ito est définie par l’association d’une hypopigmentation qui suit les lignes de Blaschko et de manifestations principalement neurologiques. Les autres atteintes associées sont variables. Elle peut être associée à diverses anomalies chromosomiques en mosaïque ou à des mutations MTOR lorsqu’elle s’associe à une hémimégalencéphalie. Nous rapportons un nouveau syndrome clinique avec hypomélanose d’Ito et atteinte neuroectodermique en lien avec des mutations postzygotiques de RHOA . Matériel et méthodes Dans le cadre de la cohorte Mosaic Unknown Skin Traits And Related Disorders (MUSTARD), nous avons étudié 5 patients par séquençage haut débit de l’exome complet ou ciblé, sur peau atteinte et dans le sang. Observations Les 5 patients, non apparentés, présentaient tous une hypopigmentation ou une hypotrichose linéaire, associée à une atteinte faciale bilatérale ou unilatérale (hypoplasie malaire, élargissement de la pyramide nasale), malformations dentaires avec dysplasie de l’émail, doigts et orteils courts, atteinte oculaire avec choroïdose myopique. L’IRM réalisée chez 3 patients a montré une leucoencéphalopathie asymptomatique avec hypersignal de la substance blanche et dilatation des espaces de Virchow. Résultats Chez les deux premiers patients, le séquençage de l’exome en profondeur (144X à 228X) sur peau atteinte a identifié une même mutation en mosaïque p.Glu47Lys du gène RHOA , confirmée par séquençage ciblé (taux allélique : 33,5 % et 23,1 %), absente du sang. Cette mutation a également été identifiée par séquençage ciblé chez deux des autres patients ayant un phénotype similaire. Le cinquième patient était porteur d’une autre mutation postzygotique de RHOA , Pro71Ser, identifiée par séquençage de l’exome. La transfection de plasmides porteurs de ces mutations de RHOA dans des cellules NIH 3T3 en culture a montré une diminution de l’étalement cellulaire, de la formation de fibre de stress, et de la phosphorylation des effecteurs de RhoA , MYPT1 et MLC2, suggérant un effet dominant-négatif de ces mutations. Discussion Nous avons identifié une affection neuroectodermique jamais décrite à notre connaissance, causée par des mutations en mosaïque de RHOA , qui code la protéine RhoA , une petite GTPase de la superfamille Ras, impliquée dans le chimiotactisme, le guidage axonal, et le contrôle du cycle cellulaire. En plus des anomalies fonctionnelles mises en évidence, la forte conservation de la séquence de RHOA au cours de l’évolution est en faveur du caractère pathogène des mutations identifiées. Conclusion Cette dysplasie ectodermique en mosaïque liée à RHOA s’ajoute aux syndromes causés par des mutations létales, pour lesquelles la survie embryonnaire n’est possible que par mosaïcisme. Il s’agit d’une de premières caractérisations moléculaires d’un mosaïcisme pigmentaire, qui souligne l’importance de RHOA dans le développement cutané.
Databáze: OpenAIRE
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