New advances in DPYD genotype and risk of severe toxicity under capecitabine

Autor: Jean-Louis Merlin, Frédéric Pinguet, Fabienne Thomas, N. Dohollou, Alexandre Evrard, Philippe Follana, Mireille Mousseau, Emmanuel Chamorey, Christophe Ferrand, Gérard Milano, Marie-Christine Etienne-Grimaldi, Gilles Romieu, André B.P. van Kuilenburg, Laurence Llorca, Rémy Largillier, V. Servent, Thomas Bachelot, Judith L Meijer, Litaty Mbatchi, David Salgado, Jean-Christophe Boyer, Jean-Pierre Desvignes, Véronique Diéras, Jacques Bonneterre, Yann Château, Christine Bobin-Dubigeon, Christophe Béroud, Etienne Chatelut, Henri Roché, Anthony Gonçalves, Loic Chaigneau, Jean-Marc Ferrero, Xavier Pivot
Přispěvatelé: Centre de Lutte contre le Cancer Antoine Lacassagne [Nice] (UNICANCER/CAL), UNICANCER-Université Côte d'Azur (UCA), Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes (CHU Nîmes), Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle (GMGF), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Academic Medical Center - Academisch Medisch Centrum [Amsterdam] (AMC), University of Amsterdam [Amsterdam] (UvA), Institut de Cancérologie de l'Ouest [Angers/Nantes] (UNICANCER/ICO), UNICANCER, Institut Claudius Regaud, Institut de Cancérologie de Lorraine - Alexis Vautrin [Nancy] (UNICANCER/ICL), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque, Interactions hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique - UFC (UMR INSERM 1098) (RIGHT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Etablissement français du sang [Bourgogne-Franche-Comté] (EFS [Bourgogne-Franche-Comté]), Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF), Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Institut de signalisation, biologie du développement et cancer (ISBDC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Université Côte d'Azur (UCA), Oncogénèse et progression tumorale, Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service d'Oncologie Médicale [CHRU Besançon], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Institut Curie [Paris], Centre Azureen de cancérologie, Service d'oncologie médicale, CHU Grenoble-Hôpital Michallon, Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC), Département d'oncologie médicale, Département de Sénologie, Centre Régional de Lutte contre le Cancer Oscar Lambret [Lille] (UNICANCER/Lille), Université Lille Nord de France (COMUE)-UNICANCER-Université Lille Nord de France (COMUE)-UNICANCER, Université Lille Nord de France (COMUE)-UNICANCER, Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine, CRLCC Antoine Lacassagne, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nîmes ( CHRU Nîmes ), Institut de génétique humaine ( IGH ), Université de Montpellier ( UM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier ( IRCM - U1194 Inserm - UM ), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Montpellier ( UM ), Academic Medical Center - Academisch Medisch Centrum [Amsterdam] ( AMC ), University of Amsterdam [Amsterdam] ( UvA ), Institut de cancérologie de l'Ouest - Nantes ( ICO Nantes ), CRLCC Paul Papin-CRLCC René Gauducheau, CRLCC Institut Claudius Regaud, Institut de Cancérologie de Lorraine - Alexis Vautrin ( ICL ), Centre de Recherche en Automatique de Nancy ( CRAN ), Université de Lorraine ( UL ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre Val d'Aurelle-Paul Lamarque, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ), Centre Léon Bérard [Lyon], Service d'oncologie Médicale, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ) -Hôpital Jean Minjoz, Institut Curie, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille ( CRCM ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Aix Marseille Université ( AMU ), CRLCC Oscar Lambret, Center Oscar Lambret, Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle ( GMGF ), Aix Marseille Université ( AMU ) -Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Etablissement français du sang [Bourgogne-Franche-Comté] (EFS BFC)-Université de Franche-Comté (UFC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), Université de Lille-UNICANCER-Université de Lille-UNICANCER, Université de Lille-UNICANCER, Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine (PBNA), AGEM - Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, CCA - Cancer biology and immunology, Laboratory Genetic Metabolic Diseases, CCA -Cancer Center Amsterdam, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Etablissement français du sang [Bourgogne-Franche-Comté] (EFS [Bourgogne-Franche-Comté])-Université de Franche-Comté (UFC), Salgado, David
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2017
Předmět:
Oncology
lcsh:Medicine
Toxicology
Pathology and Laboratory Medicine
030226 pharmacology & pharmacy
Biochemistry
[ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer
0302 clinical medicine
Predictive toxicology
Genotype
Medicine and Health Sciences
Prospective Studies
Prospective cohort study
lcsh:Science
Exome
Multidisciplinary
Nucleotides
Genomics
Middle Aged
3. Good health
[ SDV.BBM.GTP ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry
Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN]
030220 oncology & carcinogenesis
[SDV.SP.PHARMA] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology
Cancer treatment
Female
medicine.drug
Research Article
Adult
medicine.medical_specialty
Antimetabolites
Antineoplastic
Genotyping
Single-nucleotide polymorphism
Breast Neoplasms
[SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer
[SDV.GEN.GH] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics
Genome Complexity
Research and Analysis Methods
Polymorphism
Single Nucleotide
Capecitabine
03 medical and health sciences
[SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer
Internal medicine
medicine
Dihydropyrimidine dehydrogenase
Genetics
Humans
Uracils
Molecular Biology Techniques
Molecular Biology
Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP)
Alleles
Aged
Nucleobases
Toxicity
business.industry
lcsh:R
[ SDV.SP.PHARMA ] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology
Biology and Life Sciences
Computational Biology
Introns
[SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics
Genetic Loci
[SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology
DPYD
lcsh:Q
business
Biomarkers
Zdroj: PLoS ONE
PLoS ONE, Public Library of Science, 2017, 12 (5), pp.e0175998. ⟨10.1371/journal.pone.0175998⟩
PLoS ONE, Public Library of Science, 2017, 12 (5), pp.e0175998. 〈10.1371/journal.pone.0175998〉
PLoS ONE, 2017, 12 (5), pp.e0175998. ⟨10.1371/journal.pone.0175998⟩
PLoS ONE, Vol 12, Iss 5, p e0175998 (2017)
PLoS ONE, 12(5). Public Library of Science
ISSN: 1932-6203
Popis: International audience; Background: Deficiency in dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) enzyme is the main cause of severe and lethal fluoropyrimidine-related toxicity. Various approaches have been developed for DPD-deficiency screening, including DPYD genotyping and phenotyping. The goal of this prospective observational study was to perform exhaustive exome DPYD sequencing and to examine relationships between DPYD variants and toxicity in advanced breast cancer patients receiving capecitabine.Methods: Two-hundred forty-three patients were analysed (88.5% capecitabine monotherapy). Grade 3 and grade 4 capecitabine-related digestive and/or neurologic and/or hemato-toxicities were observed in 10.3% and 2.1% of patients, respectively. DPYD exome, along with flanking intronic regions 3’UTR and 5’UTR, were sequenced on MiSeq Illumina. DPD phenotype was assessed by pre-treatment plasma uracil (U) and dihydrouracil (UH2) measurement.Results: Among the 48 SNPs identified, 19 were located in coding regions, including 3 novel variations, each observed in a single patient (among which, F100L and A26T, both pathogenic in silico). Combined analysis of deleterious variants *2A, I560S (*13) and D949V showed significant association with grade 3–4 toxicity (sensitivity 16.7%, positive predictive value (PPV) 71.4%, relative risk (RR) 6.7, p16 ng/ml) did not substantially increase the sensitivity, while impairing PPV and RR.Conclusions: Exploring an extended set of deleterious DPYD variants improves the performance of DPYD genotyping for predicting both grade 3–4 and grade 4 toxicities (digestive and/or neurologic and/or hematotoxicities) related to capecitabine, as compared to conventional genotyping restricted to consensual variants *2A, *13 and D949V.
Databáze: OpenAIRE
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