The RanBP2/RanGAP1-SUMO complex gates β-arrestin2 nuclear entry to regulate the Mdm2-p53 signaling axis

Autor: Stephane Angers, Kusumika Saha, Jane E. Findlay, Evelyne Lima-Fernandes, Michel Bouvier, Justine S. Paradis, Stefano Marullo, Cédric Auffray, George S. Baillie, Hervé Enslen, Mark G.H. Scott, Alessia Zamborlini, Anne Poupon, Elodie Blondel-Tepaz, Badr Sokrat, Milena Kosic, Louis Gaboury, Marie Leverve
Přispěvatelé: Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Université de Montréal (UdeM), University of Toronto, Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CEA- Saclay (CEA), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), University of Glasgow, ANR-11-LABX-0071,WHO AM I,Determinants de l'Identité : de la molécule à l'individu(2011), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), SCOTT, Mark, Determinants de l'Identité : de la molécule à l'individu - - WHO AM I2011 - ANR-11-LABX-0071 - LABX - VALID, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Rok vydání: 2021
Předmět:
Zdroj: Oncogene
Oncogene, Nature Publishing Group, 2021, 40 (12), pp.2243-2257. ⟨10.1038/s41388-021-01704-w⟩
Oncogene, 2021, 40 (12), pp.2243-2257. ⟨10.1038/s41388-021-01704-w⟩
ISSN: 1476-5594
0950-9232
DOI: 10.1038/s41388-021-01704-w
Popis: International audience; Mdm2 antagonizes the tumor suppressor p53. Targeting the Mdm2-p53 interaction represents an attractive approach for the treatment of cancers with functional p53. Investigating mechanisms underlying Mdm2-p53 regulation is therefore important. The scaffold protein β-arrestin2 (β-arr2) regulates tumor suppressor p53 by counteracting Mdm2. β-arr2 nucleocytoplasmic shuttling displaces Mdm2 from the nucleus to the cytoplasm resulting in enhanced p53 signaling. β-arr2 is constitutively exported from the nucleus, via a nuclear export signal, but mechanisms regulating its nuclear entry are not completely elucidated. β-arr2 can be SUMOylated, but no information is available on how SUMO may regulate β-arr2 nucleocytoplasmic shuttling. While we found β-arr2 SUMOylation to be dispensable for nuclear import, we identified a non-covalent interaction between SUMO and β-arr2, via a SUMO interaction motif (SIM), that is required for β-arr2 cytonuclear trafficking. This SIM promotes association of β-arr2 with the multimolecular RanBP2/RanGAP1-SUMO nucleocytoplasmic transport hub that resides on the cytoplasmic filaments of the nuclear pore complex. Depletion of RanBP2/RanGAP1-SUMO levels result in defective β-arr2 nuclear entry. Mutation of the SIM inhibits β-arr2 nuclear import, its ability to delocalize Mdm2 from the nucleus to the cytoplasm and enhanced p53 signaling in lung and breast tumor cell lines. Thus, a β-arr2 SIM nuclear entry checkpoint, coupled with active β-arr2 nuclear export, regulates its cytonuclear trafficking function to control the Mdm2-p53 signaling axis.
Databáze: OpenAIRE
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