Lenalidomid in der B-CLL: direkte Effekte auf die Tumorzelle in vitro

Autor: Nothing, Maria Grazia
Přispěvatelé: Mertens, Daniel, Barth, Thomas F. E.
Jazyk: němčina
Rok vydání: 2016
Předmět:
Popis: Regardless of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) being the most common adult leukemia, therapeutic approaches remain mainly palliative. Particularly in relapsed and refractory malignancies lenalidomide demonstrated promising efficacy and it is a therapeutic approach especially in elderly patients. Lenalidomide is a second generation analog of thalidomide and as such an immunomodulating drug (IMID) with various effects on the microenvironment of tumor cells. Direct cytotoxicity in CLL has been negated so far. The presented work investigates effects of lenalidomide on the tumor cell in vitro. Therefore peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of CLL patients and CD19 sorted tumor cells have been treated and compared. Beside cell viability, intracellular pathways and cell activation have been measured. In contrast to the present postulate lenalidomide had a direct cytotoxic effect on CLL cells. An effect that can only be observed after a few days though. After 96 hours lenalidomide reduced cell viability in 24 of 27 patients by an average of 25 % compared to the negative control (p < 0,0001) and reduced ATP in all measured patients. It had an even greater effect on the sorted tumor cells compared to the unsorted environment. Particularly high risk patients (unmutated IgVH, 17p deletion, TP53 mutation) showed good treatment response. An elevated caspase-3 activity suggests that apoptosis might play a role. However the fact that the effect could not be antagonized by caspase inhibition (z-VAD-FMK) indicated that caspase independent mechanisms are involved too. A suppression of the canonical NF-κB pathway as with the predecessor thalidomide could not be demonstrated. A direct cytotoxic effect of lenalidomide in CLL represents a completely new approach. Although underlying mechanisms remain to be revealed, the good response of high risk subtypes could help allocating therapy to patients. Furthermore understanding the role of pathways such as PI3K/Akt or NF-κB in this context could help to understand the pathophysiology of the malignancy itself.
Trotzdem die Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) die häufigste Leukämie beim Erwachsenen darstellt, bleiben die verfügbaren Therapien weiterhin von vorwiegend palliativem Charakter. Besonders bei refraktären Patienten und Rezidiven hat Lenalidomid vielversprechende Ergebnisse erzielt und stellt gerade beim älteren Patienten einen Therapieansatz dar. Als Zweitgenerationsanalogon von Thalidomid gehört es zur Gruppe der Immunmodulatoren (IMID) mit einem vielseitigen Wirkungsspektrum auf das Mikroenvironment der Tumorzelle. Direkte zytotoxische Effekte wurden in der CLL bisher verneint. In der vorliegenden Arbeit wurden der Einfluss des Medikaments auf die Tumorzelle in vitro untersucht. Dazu wurden periphere mononukläre Zellen (PBMC) von CLL-Patienten und CD19-angereicherte Tumorzellen der selben Patienten behandelt und verglichen. Untersucht wurde neben der Viabilität, intrazelluläre Signalpathways sowie die Zellaktivierung. Im Gegensatz zum bisherigen Postulat konnte hierbei gezeigt werden, dass Lenalidomid einen direkten zytotoxischen Effekt auf die CLL-Zelle besitzt. Ein Effekt, der jedoch erst nach einigen Tagen zum Tragen kommt. Nach 96 Stunden Behandlungszeit zeigte sich bei 24 der 27 untersuchten Patienten eine Reduktion der Viabilität um durchschnittlich 25 % im Vergleich zur Negativkontrolle (p < 0,0001) sowie eine ATP-Reduktion bei allen untersuchten Patienten. Dieser Effekt war zudem ausgeprägter, als bei der Behandlung der Tumorzelle in PBMC-Umgebung. Besonders Hochrisikopatienten (fehlende IgVH-Mutation, 17p-Deletion, TP53-Mutation) zeigten ein gutes Ansprechen. Eine erhöhte Caspase-3-Aktivität in den behandelten Zellen lässt zudem vermuten, dass die Induktion von Apoptose dabei eine Rolle spielt. Eine fehlende Antagonisierbarkeit durch Caspase-Inhibition (z-VAD-FMK) legt jedoch nahe, dass weiter caspaseunabhängige Mechanismen beteiligt sind. Für eine Suppression des kanonischen NF-κB -Pathways, wie bei der Vorgängersubstanz Thalidomid, gab es indes keinen Hinweis. Ein direkter zytotoxischer Effekt in der CLL stellt einen völlig neuen Ansatz dar. Auch wenn die zugrunde liegenden Mechanismen zu klären bleiben, kann das gute Ansprechen prognostisch ungünstiger Subtypen ein Anstoß bei der Zuordnung von Patient und Therapie sein. Welche Rollen PI3K/Akt oder NF-κB dabei spielen bleibt zu klären, kann aber auch dabei helfen die Pathophysiologie der Erkrankung selbst zu verstehen.
Databáze: OpenAIRE
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