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Das Multiple Myelom (MM) ist eine genetisch und klinisch heterogene hämatologische Neoplasie, welche sich durch eine unkontrollierte Proliferation von monoklonalen Plasmazellen auszeichnet. Die Entwicklung von spezifischen Medikamenten wie Thalidomid-Analoga oder Proteasom-Inhibitoren haben zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose geführt. Allerdings sprechen nicht alle Patienten gleich gut auf die verfügbaren Therapien an, was unter anderem durch genetische Veränderungen beeinflusst ist. Zu den häufigsten genetischen Veränderungen beim MM gehören Mutationen in NRAS (Rat Sarkoma Onkogen) und KRAS mit einer Inzidenz von jeweils 20-25%. Die genaue Bedeutung dieser Mutationen für die Pathogenese, das Therapieansprechen und den Krankheitsverlauf ist trotz zahlreicher Studien noch nicht abschließend geklärt. In einigen Studien gibt es Hinweise darauf, dass Patienten mit NRAS Mutationen, schlechter auf eine Therapie mit Proteasom-Inhibitoren ansprechen als solche mit KRAS-Mutationen oder ohne RAS-Mutationen. Ziel dieser Arbeit war es, Erkenntnisse bezüglich der Zusammenhänge zwischen den Mutationen der RAS- Familie (NRAS und KRAS) und deren Einfluss auf die Wirksamkeit einer Proteasom-Inhibitor-basierten, intensiven Therapie bei neu diagnostiziertem MM zu gewinnen. Zu diesem Zweck wurde eine retrospektive Analyse an einer Kohorte von 96 MM- Patienten-Proben aus dem Ulmer MGUS (Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz)-Register durchgeführt. Mittels Sanger-Sequenzierung wurden Proben, die vor Therapiebeginn gewonnen wurden, auf das Vorliegen von NRAS und KRAS-Mutationen untersucht und deren Zusammenhang mit zytogenetischen Veränderungen sowie der Einfluss auf das Therapieansprechen, das progressionsfreie und das Gesamtüberleben beurteilt. Von den insgesamt 96 untersuchten MM Patientenproben wiesen 19 (19,8% des Patientenkollektivs) eine Mutation innerhalb eines der Mutationshotspots der Exone 2 und 3 auf. Es konnte in keiner Probe mehr als eine RAS-Mutation gefunden werden. Bei den gefundenen Mutationen handelte es sich ausschließlich um bereits beschriebene Mutationen im NRAS- und KRAS-Gen. Die Inzidenz ist insgesamt niedriger verglichen mit Ergebnissen entsprechender Untersuchungen zu RAS-Mutationen als in anderen publizierten Studien. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen KRAS- und NRAS-mutierten Patienten und den Parametern Geschlecht, IG (Immun Globulin)-Typ, Light-Chain Typ und den zytogenetischen Aberrationen del1p32, amp1q21, +9q34, del13q14, del17p13, t(4;14), t(11;14), t(14;16) nachgewiesen. Es zeigte sich kein signifikanter Einfluss der RAS-Mutationen auf Therapieansprechen, Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben. Es wurde lediglich ein Trend beobachtet, dass Patienten mit KRAS-Mutation besser als Patienten mit NRAS-Mutation auf die Therapie ansprechen und dass Patienten ohne RAS-Mutation sowohl beim Therapieansprechen als auch im progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben leicht überlegen sind. Es gibt mehrere mögliche Ursachen für die unterschiedlichen Beobachtungen zwischen unseren Ergebnissen und früheren, publizierten Arbeiten. Die Unterschiede in Therapieansprechen und Verlauf könnten in Unterschieden der untersuchten Patientenkohorten und deren Therapie begründet sein. Bei den Kohorten anderer Autoren handelt es sich zum Zeitpunkt der Untersuchung größtenteils um Patienten im Status Rezidiv. Unterschiede im Therapieansprechen sind durch die Selektion therapieresistenter MM-Zellen zu erwarten. Die Patienten unserer Kohorte wurden neben Bortezomib mittels einer Kombination aus Dexamethason, Melphalan-Chemotherapie und teilweise zusätzlichem Einsatz von Lenalidomid behandelt, so dass die Bortezomib-Sensitivität einen geringeren Einfluss auf den klinischen Verlauf hat. Die in unserer Arbeit verwendete Methode der Sangersequenzierung ist weniger sensitiv verglichen mit der in vielen Studien verwendeten NGS-Technologie. Es ist möglich, dass dadurch subklonale RAS-Mutationen innerhalb unserer Kohorte übersehen worden sind. Zukünftige prospektive molekulare Untersuchungen an großen Patientenkohorten im Kontext von definierten Therapien in klinischen Studien werden zeigen, ob RAS und andere Genmutationen einen Einfluss auf Ansprechen und Outcome für bestimmte Therapien haben und sich als prädiktive Marker eignen. |
