Repurposing of Drugs as Novel Influenza Inhibitors From Clinical Gene Expression Infection Signatures

Autor: Andrés Pizzorno, Olivier Terrier, Claire Nicolas de Lamballerie, Thomas Julien, Blandine Padey, Aurélien Traversier, Magali Roche, Marie-Eve Hamelin, Chantal Rhéaume, Séverine Croze, Vanessa Escuret, Julien Poissy, Bruno Lina, Catherine Legras-Lachuer, Julien Textoris, Guy Boivin, Manuel Rosa-Calatrava
Přispěvatelé: Terrier, Olivier, Virpath-Grippe, de l'émergence au contrôle -- Virpath-Influenza, from emergence to control (Virpath), Centre International de Recherche en Infectiologie - UMR (CIRI), École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU de Québec–Université Laval, Université Laval [Québec] (ULaval), Viroscan3D SAS [Lyon, France], Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), ProfileXpert, Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon, Centre National de Référence des Virus des Infections Respiratoires (dont la Grippe) [Lyon] (CNR), Institut des Agents Infectieux [Lyon] (IAI), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Hôpital Roger Salengro [Lille], Laboratoire d'Ecologie Microbienne - UMR 5557 (LEM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), BIOMERIEUX, French Ministry of Social Affairs and Health (DGOS) Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm)Universite Claude Bernard Lyon 1 Region Auvergne Rhone-Alpes (CMIRA) 14007029Region Auvergne Rhone-Alpes (AccueilPro COOPERA) 15458Canadian Institutes of Health Research (CIHR) 229733 230187, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de Référence des virus des infections respiratoires, Laboratoire de Virologie, Institut des Agents Infectieux, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, Hôpital Roger Salengro, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS), Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de Référence des Virus des Infections Respiratoires (dont la Grippe) [Lyon] (CNR - laboratoire associé)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2019
Předmět:
0301 basic medicine
Pharmacology
Virus Replication
chemistry.chemical_compound
Mice
0302 clinical medicine
antivirals
Immunology and Allergy
Repurposing
Original Research
[SDV.MP.VIR] Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Virology
0303 health sciences
Neuraminidase inhibitor
drug repurposing
3. Good health
Drug repositioning
Influenza A virus
030220 oncology & carcinogenesis
Host-Pathogen Interactions
[SDV.MP.VIR]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Virology
Drug Therapy
Combination
Female
host targeting
influenza viruses
lcsh:Immunologic diseases. Allergy
Oseltamivir
medicine.drug_class
Immunology
Context (language use)
Respiratory Mucosa
inhibitors of viral infection
Antiviral Agents
Virus
Cell Line
03 medical and health sciences
Orthomyxoviridae Infections
In vivo
Influenza
Human
medicine
Animals
Humans
030304 developmental biology
business.industry
Gene Expression Profiling
Drug Repositioning
Computational Biology
Pharmacogenomic Testing
Disease Models
Animal
030104 developmental biology
chemistry
Gene Expression Regulation
business
lcsh:RC581-607
transcriptome
Ex vivo
030215 immunology
Zdroj: Frontiers in Immunology, Vol 10 (2019)
Frontiers in Immunology
Frontiers in Immunology, 2019, 10, ⟨10.3389/fimmu.2019.00060⟩
Frontiers in Immunology, Frontiers, 2019, 10, ⟨10.3389/fimmu.2019.00060⟩
ISSN: 1664-3224
Popis: Background:Influenza virus infections remain a major and recurrent public health burden. The intrinsic ever-evolving nature of this virus, the suboptimal efficacy of current influenza inactivated vaccines, as well as the emergence of resistance against a limited antiviral arsenal, highlight the critical need for novel therapeutic approaches. In this context, the aim of this study was to develop and validate an innovative strategy for drug repurposing as host-targeted inhibitors of influenza viruses and the rapid evaluation of the most promising candidates in Phase II clinical trials.Methods:We exploited in vivo global transcriptomic signatures of infection directly obtained from a patient cohort to determine a shortlist of already marketed drugs with newly identified, host-targeted inhibitory properties against influenza virus. The antiviral potential of selected repurposing candidates was further evaluated in vitro, in vivo and ex vivo.Results:Our strategy allowed the selection of a shortlist of 35 high potential candidates out of a rationalized computational screening of 1,309 FDA-approved bioactive molecules, 31 of which were validated for their significant in vitro antiviral activity. Our in vivo and ex vivo results highlight diltiazem, a calcium channel blocker currently used in the treatment of hypertension, as a promising option for the treatment of influenza infections. Additionally, transcriptomic signature analysis further revealed the so far undescribed capacity of diltiazem to modulate the expression of specific genes related to the host antiviral response and cholesterol metabolism. Finally, combination treatment with diltiazem and virus-targeted oseltamivir neuraminidase inhibitor further increased antiviral efficacy, prompting rapid authorization for the initiation of a Phase II clinical trial.Conclusions:This original, host-targeted, drug repurposing strategy constitutes an effective and highly reactive process for the rapid identification of novel anti-infectious drugs, with potential major implications for the management of antimicrobial resistance and the rapid response to future epidemic or pandemic (re)emerging diseases for which we are still disarmed.
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: