Splicing misregulation of SCN5A contributes to cardiac-conduction delay and heart arrhythmia in myotonic dystrophy

Autor: Didier Auboeuf, Masayuki Nakamori, Fernande Freyermuth, Chantal Sellier, Arnaud Jollet, Yosuke Kokunai, Muriel Philipps, Nicolas Charlet-Berguerand, Yoshihiro Kino, Amandine Campan-Fournier, Masanori P. Takahashi, John W. Day, Takashi Kimura, Denis Duboc, Kuang-Yung Lee, Shoichi Ishiura, Vincent Lacroix, Eric T. Wang, Harutoshi Fujimura, Shin Inada, Takashi Ashihara, Vincent Navratil, Bernard Jost, Thomas Zimmer, Hideki Mochizuki, Thomas Linke, Ludovic Arandel, Adolfo López de Munain, Maurice S. Swanson, Kazuo Nakazawa, Nobuyuki Nukina, Karim Wahbi, Emilie Chautard, Serge Vicaire, Hideki Itoh, Frédérique Rau, Denis Furling, Keiji Imoto, Christelle Thibault, François Deryckere, Tsuyoshi Matsumura, Bjarne Udd, Minoru Horie
Přispěvatelé: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Myologie, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Association française contre les myopathies (AFM-Téléthon)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Osaka University [Osaka], Friedrich-Schiller-Universität = Friedrich Schiller University Jena [Jena, Germany], Meiji Pharmaceutical University, University of Tampere [Finland], University of Helsinki, University of Vaasa, Stanford University, Service de Cardiologie [CHU Cochin], Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Toneyama National Hospital, Intégrité du génome, Ecole Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg (ESBS), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hyogo Medical College, Doshisha University [Kyoto], The University of Tokyo (UTokyo), Baobab, Département PEGASE [LBBE] (PEGASE), Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558 (LBBE), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558 (LBBE), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Cytogénétique Constitutionnelle [Hospices civils de Lyon], Hospices Civils de Lyon (HCL), Pôle Rhône-Alpin de BioInformatique [Lyon] (PRABI), Université de Lyon-Université de Lyon, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Shiga University of Medical Science, National Institute for Physiological Science, Chang Gung Memorial Hospital [Taipei] (CGMH), University of Florida [Gainesville] (UF), Onekin [Donostia], University of the Basque Country [Bizkaia] (UPV/EHU), National cerebral and cardiovascular center research institute, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Association française contre les myopathies (AFM-Téléthon)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Helsingin yliopisto = Helsingfors universitet = University of Helsinki, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), University of the Basque Country/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU), HAL UPMC, Gestionnaire, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Association française contre les myopathies (AFM-Téléthon)-Sorbonne Université (SU), University Graduate School of Medicine [Osaka, Japan], Vaasa Central Hospital, Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Pôle Rhône Alpes de Bioinformatique, Université de Lyon, National Institute for Physiological Sciences, Donostia Hospital Universitario San Sebastian, Medicum, Department of Medical and Clinical Genetics, Université de Strasbourg - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de recherche en myologie, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC) - AFM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Friedrich Schiller Universität [Jena, Germany], University of Helsinki [Helsinki], ARC Centre of Excellence for Coral Reef Studies (CoralCoE), James Cook University (JCU), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) - CHU Cochin [APHP], The University of Tokyo, Ecole Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg - Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Physique Théorique - UMR CNRS 3681 (IPHT), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) - Université Paris-Saclay - Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), RIKEN, Doshisha University, University of Tokyo [Tokyo], Equipe de recherche européenne en algorithmique et biologie formelle et expérimentale (ERABLE), Inria Grenoble - Rhône-Alpes, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria) - Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria), CNRS UM5558, Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive, Université Lyon 1, Hospices Civils de Lyon, Pôle Rhône-Alpes de Bio-Informatique (PRABI), Université Claude Bernard (Lyon 1) (UCBL1), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL) - Centre Léon Bérard [Lyon], Kavli Institute for Astronomy and Astrophysics, Peking University [Beijing], Max Planck Institut für Gravitationsphysik, Albert Einstein Institut, University of Florida [Gainesville], Experimental Unit, Donostia Hospital, Kwansei Gakuin University, Kwansei gakuin University, Key Laboratory for Electromagnetic Processing of Materials, Northeastern University [Shenyang], Laboratoire de l'intégration, du matériau au système (IMS), Institut Polytechnique de Bordeaux - Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1 - Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), AFM - Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) - Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) - Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC) - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Department of Materials Science, Graduate School of Engineering, Osaka Prefecture University, Sakai, Osaka
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2016
Předmět:
0301 basic medicine
Male
Xenopus
[SDV]Life Sciences [q-bio]
General Physics and Astronomy
RNA-binding protein
Sodium Channels
NAV1.5 Voltage-Gated Sodium Channel
Exon
chemistry.chemical_compound
MBNL1
Myotonic Dystrophy
Muscular dystrophy
ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Multidisciplinary
CHLORIDE CHANNEL
RNA-Binding Proteins
Exons
STRUCTURAL INSIGHTS
MOUSE MODEL
Middle Aged
Cell biology
[SDV.MHEP.CSC] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Cardiology and cardiovascular system
[SDV] Life Sciences [q-bio]
RNA splicing
cardiovascular system
SKELETAL-MUSCLE
Female
Adult
medicine.medical_specialty
congenital
hereditary
and neonatal diseases and abnormalities
Science
Molecular Sequence Data
Biology
CTG REPEAT
Myotonic dystrophy
BRUGADA-SYNDROME
General Biochemistry
Genetics and Molecular Biology
Article
03 medical and health sciences
[SDV.MHEP.CSC]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Cardiology and cardiovascular system
Heart Conduction System
Internal medicine
Cardiac conduction
medicine
Animals
Humans
Computer Simulation
cardiovascular diseases
Nucleotide Motifs
TYPE-1
Aged
MUSCLEBLIND PROTEINS
Binding Sites
Base Sequence
PRE-MESSENGER-RNA
Alternative splicing
Arrhythmias
Cardiac
General Chemistry
medicine.disease
MUSCULAR-DYSTROPHY
Electrophysiological Phenomena
Alternative Splicing
030104 developmental biology
Endocrinology
HEK293 Cells
chemistry
3111 Biomedicine
Zdroj: Nature Communications
Nature Communications, Nature Publishing Group, 2016, 7, pp.11067. ⟨10.1038/ncomms11067⟩
Nature Communications, 2016, 7, pp.11067. ⟨10.1038/ncomms11067⟩
Nature Communications, Nature Publishing Group, 2016, 7 (1), ⟨10.1038/ncomms11067⟩
Nature Communications, Vol 7, Iss 1, Pp 1-14 (2016)
Nature Communications, Nature Publishing Group, 2016, 7, <10.1038/ncomms11067>
ISSN: 2041-1723
DOI: 10.1038/ncomms11067⟩
Popis: Myotonic dystrophy (DM) is caused by the expression of mutant RNAs containing expanded CUG repeats that sequester muscleblind-like (MBNL) proteins, leading to alternative splicing changes. Cardiac alterations, characterized by conduction delays and arrhythmia, are the second most common cause of death in DM. Using RNA sequencing, here we identify novel splicing alterations in DM heart samples, including a switch from adult exon 6B towards fetal exon 6A in the cardiac sodium channel, SCN5A. We find that MBNL1 regulates alternative splicing of SCN5A mRNA and that the splicing variant of SCN5A produced in DM presents a reduced excitability compared with the control adult isoform. Importantly, reproducing splicing alteration of Scn5a in mice is sufficient to promote heart arrhythmia and cardiac-conduction delay, two predominant features of myotonic dystrophy. In conclusion, misregulation of the alternative splicing of SCN5A may contribute to a subset of the cardiac dysfunctions observed in myotonic dystrophy.
Patients with myotonic dystrophy (MD) suffer from severe cardiac issues of unknown aetiology. Freyermuth et al. show that fatal changes in cardiac electrophysiological properties in humans and mice with MD may arise from misregulation of the alternative splicing of the cardiac Na+ channel SCN5A transcript, resulting in expression of its fetal form.
Databáze: OpenAIRE
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