Sinalização de anexina A1: papel das vias de EGFR E IL-6 nos cânceres de próstata e mama

Autor: Mota, Sara Teixeira Soares
Přispěvatelé: Vecchi, Lara, Araújo, Thaise Gonçalves de, Goulart, Vivian Alonso, Araújo, Fernanda de Assis, Neves, Adriana Freitas, Tilli, Tatiana Martins
Rok vydání: 2022
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFU
Universidade Federal de Uberlândia (UFU)
instacron:UFU
Popis: A Anexina A1 (AnxA1) é uma proteína de 37 KDa que se liga a fosfolipídios de membrana de maneira cálcio-dependente, sendo responsável por regular a inflamação, a organização de membranas celulares e o tráfico vesicular. AnxA1 é expressa principalmente no citoplasma, onde apresenta uma atividade anti-inflamatória. Já no núcleo está envolvida em regular a transcrição e, portanto, o funcionamento gênico. AnxA1 também pode ser clivada proteolicamente gerando um fragmento de 33-KDa e liberando seu peptídeo clivado N-terminal, que é biologicamente ativo. Tanto o peptídeo quanto a proteína de comprimento total podem ser secretados para o meio extracelular, onde são capazes de ativar Receptores de Peptídeos Formilados (FPRs), desencadeando, assim uma sinalização autócrina. O eixo de sinalização autócrina AnxA1/FPR1 está envolvida nas propriedades pró-invasivas e pró-tumorais, principalmente de tumores em estágios mais avançados, como o câncer de mama triplo negativo (CMTN) e o câncer de próstata resistente à castração (CRPC). AnxA1 desempenha papéis relevantes na transformação maligna, ativando oncogenes e inativando genes supressores de tumor, induzindo a proliferação e invasão celulares e a formação de metástases. Por isso, investigar a via sinalização da AnxA1, bem com a interação com outras moléculas nos diversos tipos de tumores, se mostra imprescindível para elucidar as particularidades dessa proteína e, assim, desenvolver novas estratégias de diagnóstico e terapêuticas para as diferentes neoplasias malignas. Em tumores, a Anxa1 desempenha atividade pró-inflamatória, induzindo um microambiente tumoral (TME) favorável com a promoção do crescimento e circulação de células malignas. Portanto, no Capítulo I, revisamos o papel da AnxA1 no estabelecimento do microambiente tumoral, com foco nas atividades imunossupressora e imunomoduladora. Primeiramente, descrevemos como células cancerosas suprimem as atividades do sistema imunológico, favorecendo a malignidade e a disseminação do câncer. Em seguida, apresentamos as principais características do TME e que a presença de algumas células imunológicas em sua composição cria um ambiente altamente imunossupressor, o que favorece o crescimento e a progressão do tumor. Retratamos a estrutura e características da Anxa1, bem como os seus papeis na transformação maligna. Por fim, evidenciamos como a AnxA1 promove a supressão tumoral pela interação com o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), desencadeando um mecanismo de escape imunológico pelas células do câncer. No segundo capítulo, mostramos que a AnxA1 ativa uma sinalização autócrina em células CRPC por meio do FPR1. Além disso, no CRPC, observamos que a sinalização autócrina de AnxA1 promove a localização nuclear no EGFR. Já foi descrito previamente que, uma vez no núcleo, EGFR é associado à progressão do câncer de próstata para o fenótipo resistente à castração. Quando inibimos o FPR1 utilizando Ciclsoporina H, a localização nuclear do EGFR e sua sinalização a jusante nas linhagens CRPC foram bloqueadas. Sugerimos, então, que a inibição da sinalização autócrina de AnxA1 e, consequentemente, da localização nuclear de EGFR pode ser uma estratégia relevante para o tratamento de CRPC No último Capítulo, demonstramos uma interação entre as vias de sinalização de AnxA1/FPR1 e da Interleucina-6 (IL-6) e STAT3 (Fator de transcrição ativado por tirosinas quinases 3) no CMTN. Os nossos resultados mostraram que nas linhagens de CMTN, MDA-MB-231 e MDA-MB-157, a cascata de sinalização de IL-6 modula a ativação do eixo autócrino AnxA1/FPR1. Ao tratar camundongos fêmeas atímicas transplantadas com células MDA-MB-231 com Tocilizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de IL-6, observamos a redução do crescimento do tumor e a inibição da formação de metástases. Por último, mostramos que as vias IL-6 /STAT3 e AnxA1/FPR1 influenciam o TME, alterando a motilidade de fibroblastos. Sugerimos que a inibição de IL-6 pode ser usada como uma possível intervenção terapêutica e/ou uma nova terapia adjuvante para melhorar o resultado clínico de pacientes com CMTN ao bloquear a sinalização autócrina de AnxA1, retardando a progressão tumoral. Por fim, demostramos que a AnxA1 estimula um microambiente tumoral favorável o que leva o escape imunológico pelas células do câncer. E em tumores de próstata mais agressivos, como CRPC, a via de sinalização autócrina da AnxA1 e FPR1 promove a localização nuclear de EGFR, e que esta localização desempenha um papel importante na sobrevivência celular e agressividade das células CRPC. Já em tumores de mama triplo negativos a via de IL-6 mostrou-se um mecanismo compensatório da sinalização de do eixo AnxA1 e FPR1 e essas vias além de apresentarem um papel importante na agressividade do CMTN, também influenciam a TME, reduzindo a motilidade de fibroblastos. Portanto, este trabalho contribuiu de forma eficaz para a comunidade científica demostrando que o Anexina A1 desempenha diferentes papeis na progressão tumoral e que estudos mais aprofundados sobre essa molécula, e, em especial na via de sinalização autócrina AnxA1/FPR1, mostram se relevantes para uma maior compreensão dos tumores mais agressivos, bem como, possíveis estratégias terapêuticas. Anexin A1 (anxa1) is a 37 kDa protein that binds to calcium-dependent membrane phospholipids, being responsible for regulating inflammation, the organization of cell membranes and vesicular trafficking. Anxa1 is expressly expressed in cytoplasm, where it presents an anti-inflammatory activity. In the nucleus is involved in regulating transcription and therefore gene functioning. Anxa1 can also be cleaved proteelically generating a 33-kDa fragment and releasing its N-terminal cleaved peptide, which is biologically active. Both the peptide and the total length protein can be secreted to the extracellular medium, where they are able to activate formylated peptide receptors (FPRS), thus triggering an autocrine signaling. The autocrine signaling axis anxa1 / fpr1 is involved in pro-invasive and pro-tumor properties, mainly from tumors in more advanced stages, such as negative triple breast cancer (CMTN) and castration resistant prostate cancer (CRPC). Anxa1 plays relevant roles in malignant transformation, activating oncogenes and inactivating tumor suppressor genes, inducing cellular proliferation and invasion and formation of metastases. Therefore, investigate the signaling of ANXA1, as well as interaction with other molecules in the various types of tumors, is essential to elucidate the particularities of this protein and thus develop new diagnostic and therapeutic strategies for different malignant neoplasms. In tumors, ANXA1 performs pro-inflammatory activity, inducing a favorable tumor microenvironment (TME) with the promotion of growth and circulation of malignant cells. Therefore, in Chapter I, we reviewed the role of ANXA1 at the establishment of the tumor microenvironment, focusing on immunosuppressive and immunomodulating activities. First, we describe how cancer cells suppress the activities of the immune system, favoring the malignancy and the spread of cancer. Next, we present the main characteristics of the TME and that the presence of some immunological cells in its composition creates a highly immunosuppressive environment, which favors the growth and progression of the tumor. We portray the structure and characteristics of ANXA1 as well as their roles in malignant transformation. Finally, we evidenced as ANXA1 promotes tumor suppression by interaction with the receptor of the epidermal growth factor (EGFR), triggering an immune exhaust mechanism by cancer cells. In the second chapter, we show that ANXA1 activates autocrine signaling in CRPC cells through FPR1. In addition, in the CRPC, we observed that the autocrine signaling of ANXA1 promotes nuclear location in EGFR. It has already been previously described that, once in the nucleus, EGFR is associated with progression of prostate cancer for castration resistant phenotype. When inhibited the FPR1 using Cyclsoporin H, the nuclear location of the EGFR and its downstream signage in the CRPC strains were blocked. We suggest, then, that inhibition of the autocrine signaling of ANXA1 and, consequently, of the nuclear location of EGFR can be a relevant strategy for the treatment of CRPC In the last chapter, we demonstrate an interaction between the signage routes of ANXA1 / FPR1 and Interleukin-6 (IL-6) and Stat3 (transcription factor activated by tyrosine kinases 3) in the CMTN. Our results showed that in CMTN, MDA-MB-231 and MDA-MB-157 lineages, IL-6 signaling cascade modulates the autocrine axis activation anxa1 / fpr1. When treating sexic female mice transplanted with MDA-MB-231 cells with Tocilizumab, a humanized monoclonal antibody that operates by blocking IL-6 receptors, we observed the reduction of tumor growth and inhibition of metastases formation. Finally, we show that IL-6 / STAT3 and ANXA1 / FPR1 pathways influence TME, altering the motility of fibroblasts. We suggest that the inhibition of IL-6 can be used as a possible therapeutic intervention and / or a new adjuvant therapy to improve the clinical outcome of patients with CMTN by blocking the autocrine signaling of ANXA1, slowing tumor progression.Finally, we demonstrate that AnxA1 stimulates a favorable tumor microenvironment which leads to immune escape by cancer cells. And in more aggressive prostate tumors such as CRPC, the autocrine signaling pathway of AnxA1 and FPR1 promotes the nuclear localization of EGFR, and that this localization plays an important role in cell survival and aggressiveness of CRPC cells. In triple negative breast tumors, the IL-6 pathway was shown to be a compensatory mechanism for signaling the AnxA1 and FPR1 axis, and these pathways, in addition to playing an important role in the aggressiveness of the CMTN, also influence the TME, reducing the motility of fibroblasts. Therefore, this work effectively contributed to the scientific community demonstrating that Annexin A1 plays different roles in tumor progression and that further studies on this molecule, and especially on the AnxA1/FPR1 autocrine signaling pathway, are relevant for a greater understanding of the most aggressive tumors, as well as possible therapeutic strategies. Tese (Doutorado) 2023-11-04
Databáze: OpenAIRE
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