Chromatin-Bound MDM2 regulates serine metabolism and redox homeostasis independently of p53

Autor: Thierry Levade, Jean-Charles Portais, Romain Riscal, Maud Heuillet, Madi Y. Cissé, Floriant Bellvert, Frédérique Sabourdy, Pierre Thibaut, Eric Bonneil, Emilie Schrepfer, Laurent Le Cam, Giuseppe Arena, Laetitia K. Linares, Jean-Emmanuel Sarry, Imade Ait-Arsa, Jean-Christophe Marine, Florian Rambow, Charles Vincent
Přispěvatelé: Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Université de Montpellier (UM), Toulouse Biotechnology Institute (TBI), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), MetaToul FluxoMet (TBI-MetaToul), MetaboHUB-MetaToul, MetaboHUB-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-MetaboHUB-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Toulouse Biotechnology Institute (TBI), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Laboratoire d'Ingénierie des Systèmes Biologiques et des Procédés (LISBP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Recherche en Immunologie et en Cancérologie [UdeM-Montréal] (IRIC), Université de Montréal (UdeM), Laboratoire de Biochimie Métabolique, CHU Grenoble-Hôpital Michallon, Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Toulouse (UT), Department of Chemistry, Sookmyung Women's University , Seoul 04310, Korea., Laboratory for Molecular Cancer Biology, Center for Human Genetic, Université Catholique de Louvain = Catholic University of Louvain (UCL), Laboratory for Molecular Cancer Biology, Center for the Biology of Disease, VIB, Institut National du Cancer (INCa), Ligue contre le Cancer (Equipe labelisee), INSERM-Avenir program, French Ministry of Research, ARC Foundation, Region Languedoc Roussillon, University of Montpellier, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institute for Research in Immunology and Cancer, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Catholique de Louvain (UCL), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - 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Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2016
Předmět:
0301 basic medicine
activating transcription factor-3
Time Factors
Transcription
Genetic
[SDV]Life Sciences [q-bio]
cancer-cell survival
Biochemistry
biophysics & molecular biology [F05] [Life sciences]
medicine.disease_cause
Serine
Homeostasis
Carcinoma
Non-Small-Cell Lung/genetics/metabolism/pathology
Phosphorylation
Biochimie
biophysique & biologie moléculaire [F05] [Sciences du vivant]
biology
embryonic lethality
Proto-Oncogene Proteins c-mdm2/genetics/metabolism
pyruvate-kinase m2
Membrane Proteins/genetics/metabolism
Tumor Burden
Chromatin
Cell biology
synthesis pathway
[SDV] Life Sciences [q-bio]
Gene Expression Regulation
Neoplastic
Biochemistry
Carrier Proteins/genetics/metabolism
Mdm2
RNA Interference
tumor suppression
Oxidation-Reduction
Protein Binding
Glycine/metabolism
Thyroid Hormones/genetics/metabolism
proliferation
Mice
Nude
PKM2
Colonic Neoplasms/genetics/metabolism/pathology
Transfection
Activating Transcription Factor 4/genetics/metabolism
03 medical and health sciences
medicine
Animals
Humans
Molecular Biology
Transcription factor
mdm2-deficient mice
Cell Proliferation
Lung Neoplasms/genetics/metabolism/pathology
Chromatin/genetics/metabolism
Serine/metabolism
Cell Biology
Chromatin Assembly and Disassembly
HCT116 Cells
Oxidative Stress
030104 developmental biology
Tumor Suppressor Protein p53/genetics/metabolism
Mutation
biology.protein
NAD+ kinase
Oxidative stress
glycine
overexpression
Zdroj: Molecular Cell
Molecular Cell, 2016, 62 (6), pp.890-902. ⟨10.1016/j.molcel.2016.04.033⟩
Molecular Cell, Elsevier, 2016, 62 (6), pp.890-902. ⟨10.1016/j.molcel.2016.04.033⟩
ISSN: 1097-2765
1097-4164
Popis: The mouse double minute 2 (MDM2) oncoprotein is recognized as a major negative regulator of the p53 tumor suppressor, but growing evidence indicates that its oncogenic activities extend beyond p53. Here, we show that MDM2 is recruited to chromatin independently of p53 to regulate a transcriptional program implicated in amino acid metabolism and redox homeostasis. Identification of MDM2 target genes at the whole-genome level highlights an important role for ATF3/4 transcription factors in tethering MDM2 to chromatin. MDM2 recruitment to chromatin is a tightly regulated process that occurs during oxidative stress and serine/glycine deprivation and is modulated by the pyruvate kinase M2 (PKM2) metabolic enzyme. Depletion of endogenous MDM2 in p53-deficient cells impairs serine/glycine metabolism, the NAD(+)/NADH ratio, and glutathione (GSH) recycling, impacting their redox state and tumorigenic potential. Collectively, our data illustrate a previously unsuspected function of chromatin-bound MDM2 in cancer cell metabolism.
Databáze: OpenAIRE
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