Analyse von Asthma-Kandidatengenen in der humanen chromosomalen Region 12q

Autor: Dütsch, Gabriele
Jazyk: němčina
Rok vydání: 2009
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Popis: Asthma bronchiale ist eine chronische Entzündung der unteren Atemwege und stellt in den Industrienationen mittlerweile eine der häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindesalter dar. Neben Umweltfaktoren, Alter, Geschlecht und Lebensstil, spielen auch genetische Faktoren in der Asthma-Pathogenese eine Rolle, weshalb es in die Kategorie der komplexen (multifaktoriellen) Erkrankungen eingeordnet wird. Genetische Kopplungsstudien identifizierten die chromosomale Region 12q13-q24 als eine der häufigsten Kopplungsregionen für Asthma und Asthma-assoziierte Phänotypen in verschiedenen ethnischen Populationen. Auch in der, dieser Arbeit zugrunde liegenden, deutschen Asthma-Familienstudie (�affected sib-pair�-Design) konnten in einer genomweiten Suche (Grobkartierung) mit anschließender Feinkartierung für mehrere Mikrosatellitenmarker in der Region 12q13-q24 Kopplung mit Asthma und/oder Asthma-assoziierten Phänotypen wie erhöhter Gesamt-IgE-Spiegel, erhöhte Eosinophilenzellzahl und bronchiale Hyperreaktivität (BHR) nachgewiesen werden. Die chromosomale Region 12q13-q24 beherbergt eine ganze Reihe von Genen, die aufgrund ihrer biologischen Funktion als Asthma-Kandidatengene in Frage kommen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden nun Polymorphismen in fünf dieser Kandidatengene in der deutschen Asthma-Familienstudie auf Assoziation mit Asthma und Asthma-assoziierten Phänotypen untersucht. Sowohl aufgrund ihrer biologischen Funktion als auch basierend auf den Ergebnissen der Grob- und Feinkartierung der deutschen Asthma-Familienstudie fiel die Wahl auf die Asthma-Kandidatengene NOS1 (neuronale Stickstoffmonoxidsynthase), STAT6 (�signal transducer and activator of transcription 6�), NAB2 (NGFI-A-Bindeprotein 2), IGF1 (�insulin-like growth factor 1�, insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1) und LTA4H (Leukotrien A4-Hydrolase). Im Rahmen der NOS1-Analyse wurden dabei insgesamt zwei SNPs (�single-nucleotide polymorphisms�) analysiert, die jedoch mit keinem der untersuchten Phänotypen assoziiert waren. Die Analyse des humanen STAT6-Gens hingegen, umfaßte 13 SNPs und einen GT-Dinukleotidrepeat in der 5'UTR. Dabei konnte für drei intronische SNPs und einen SNP in der 3'UTR in den Einzelanalysen eine schwache bzw. moderate Assoziation mit einem erhöhten Gesamt-IgE-Spiegel nachgewiesen werden (p=0,0200; p=0,0260; p=0,0280 und p=0,0070). Ein zweiter SNP in der 3'UTR zeigte eine schwache Assoziation mit dem Lungenfunktionsparameter SLOPE (p=0,0370). Die stärkste Assoziation wurde jedoch zwischen Allel 4 (16xGT) des GT-Repeats und einer erhöhten Eosinophilenzellzahl beobachtet (p=0,0010). Für das Merkmal Asthma dagegen wurden keine Assoziationen gefunden. Auch war keiner der insgesamt fünf, getesteten STAT6-Haplotypen mit einem der untersuchten Merkmale assoziiert. Für das humane NAB2-Gen konnten insgesamt vier SNPs in der Asthma-Familienstudie validiert werden, von denen ein intronischer eine schwache Assoziation mit einem erhöhten Gesamt-IgE-Spiegel zeigte (p=0,0390 bzw. p=0,0300). Eine schwache Assoziation mit einem erhöhten Gesamt-IgE-Spiegel zeigte auch ein intronischer LTA4H-SNP (p=0,0220 bzw. p=0,0210). Weitere Assoziationen konnten für diese beiden Gene jedoch nicht gefunden werden. Im Gegensatz dazu zeigte von insgesamt fünf, analysierten IGF1-SNPs in der Asthma-Familienstudie keiner eine Assoziation mit den Asthma-assoziierten Phänotypen. Für das Merkmal Asthma dagegen konnte eine signifikante Assoziation mit einem SNP in Intron 5 von IGF1 beobachtet werden (p=0,0363 bzw. p=0,0046). Aufgrund der, in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse kann nun spekuliert werden, dass die Produkte der Gene STAT6, NAB2 und LTA4H in Mechanismen involviert sind, die zu einem erhöhten Gesamt-IgE-Spiegel bzw. einer Eosinophilie führen, IGF1 dagegen eher eine Rolle in dem als �airway remodeling� bezeichneten Prozeß zu spielen scheint, einem Merkmal von chronischem Asthma.
Bronchial asthma is a chronic inflammation of the lower airways and represents one of the most common chronic childhood diseases in developed nations. Besides environmental factors, age, gender and life-style, genetic factors are also involved in the pathogenesis of the disease. Therefore, asthma is considered to be a complex (multifactorial) disease. Many genetic linkage-studies have identified the chromosomal region 12q13-q24 as one of the most common regions linked to asthma and asthma-related phenotypes. Using a genome-wide scan following a fine-mapping study, linkage of this chromosomal region to asthma and asthma-related phenotypes like increased total serum IgE-levels, increased eosinophil cell count or bronchial hyperresponsiveness (BHR) has also been found in a German asthma-family-study ("affected sib-pair"-design). The chromosomal region 12q13-q24 harbours a lot of candidate genes for asthma. As part of this thesis, polymorphisms in five of these genes have been analysed for association with asthma and asthma-related phenotypes in the German asthma-family-study. Both, due to their biological function and the data from the genome-wide scan and the fine-mapping of the German asthma-family-study, the following candidate genes have been selected: NOS1 (neuronal nitric oxide synthase), STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6), NAB2 (NGFI-A binding protein 2), IGF1 (insulin-like growth factor 1) and LTA4H (leukotriene A4 hydrolase). In the context of the NOS1-analysis, two SNPs (single-nucleotide polymorphisms) were analysed which did not show any association with one of the examined phenotypes. For the STAT6-gene, a total of 13 SNPs as well as a GT-dinucleotide repeat in the 5'UTR were analysed. Three intronic SNPs and one SNP in the 3'UTR of the gene showed a weak or moderate association to increased total serum IgE-levels (p=0.0200; p=0.0260; p=0.0280 and p=0.0070). A second SNP in the 3'UTR showed a weak association to the lung function parameter SLOPE (p=0.0370). However, the strongest association was found between allele 4 (16xGT) of the GT-repeat and an increase in eosinophil cell count (p=0.0010). For asthma, no associations could be detected. Additionally, none of the five tested STAT6-haplotypes was associated with one of the examined phenotypes. For the human NAB2-gene, four SNPs could be validated in the German asthma-family-study. One of these SNPs, an intronic one, was weakly associated to increased total serum IgE-levels (p=0.0390; p=0.0300). A weak association to increased total serum IgE-levels was also found for an intronic LTA4H-SNP (p=0.0220; p=0.0210). Other associations were not found for these two genes. In contrast to these findings, none of the five validated IGF1-SNPs, was associated with any of the asthma-associated phenotypes. However, a significant association was found between a SNP in intron 5 of IGF1 and asthma (p=0.0363; p=0.0046). Due to these results it can be speculated that the products of the genes STAT6, NAB2 and LTA4H are involved in mechanisms leading to an increase of the total serum IgE-level or eosinophilie, whereas IGF1 seems to play a role in the process of so-called "airway remodeling", a feature of persistent asthma.
Databáze: OpenAIRE
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