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Previous late-stage randomized controlled trials (RCTs) failed to identify effective medications for the core symptoms of autism spectrum disorder (ASD), i.e., social-communication difficulties and repetitive behaviors, and as a consequence, there is still no approved medication. Thus, I conducted a systematic review of 203 RCTs with 12111 participants in order to inform evidence-based pharmacotherapy and drug development in ASD. The thesis consists of three parts: First, I conducted a network meta-analysis to investigate the efficacy and tolerability of pharmacological and dietary-supplement treatments. Some medications, e.g., the antipsychotics aripiprazole and risperidone, might be effective for the core symptoms and/or co-occurring difficulties (e.g., irritability), albeit associated with adverse events. Nevertheless, the evidence was generally preliminary and with low certainty. Therefore, routine prescription of medications for the core symptoms cannot be recommended and further investigation is warranted. Second, I conducted a meta-analysis of placebo-effects. The magnitude of placebo-effects was considerable and predictors of higher placebo-effects were identified, e.g., caregiver-ratings and larger trials. However, there were limited and scattered data for participant-level factors, e.g., age, sex, and baseline severity of symptoms. Third, I validated an imputation method to estimate the number of responders from continuous data of the Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) scale. This method could facilitate the comparability and combination of findings across RCTs in ASD. However, sensitivity analyses are necessary given the relatively wide limits of agreement between imputed and original values. The findings and future implications of my thesis would hopefully facilitate a better support and care for individuals with ASD and their families. Es gibt noch keine offiziell zugelassenen Medikamente für die Kernsymptome von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), d. h. Schwierigkeiten in der sozialen Interaktion und Kommunikation sowie repetitive Verhaltensmuster. Daher habe ich eine systematische Überprüfung von 203 randomisiert-kontrollierten Studien (RCTs) mit 12111 Teilnehmern durchgeführt, mit dem Ziel eine evidenzbasierte Arzneimittelentwicklung und Pharmakotherapie bei ASD zu unterstützen. Die Arbeit umfasst drei Teile: Erstens führte ich eine Netzwerk-Metaanalyse über die Wirksamkeit und Verträglichkeit von pharmakologischen Behandlungen und Nahrungsergänzungsmitteln bei ASD durch. Einige Medikamente, z.B. die Antipsychotika Aripiprazol und Risperidon, waren gegen die Kernsymptome und/oder die damit einhergehende Begleitsymptome (z.B. Aggressivität) Placebo überlegen, aber sie verursachten auch Nebenwirkungen. Ferner waren die Ergebnisse vorläufig und noch wenig verläßlich. Daher kann die routinemäßige Verschreibung von Medikamenten gegen die Kernsymptome aktuell noch nicht empfohlen werden und weitere Untersuchungen sind erforderlich. Zweitens habe ich eine Metaanalyse der Placeboeffekte (Ansprechen auf Placebo) durchgeführt. Das Ausmaß der Placeboeffekte war beträchtlich, und ich konnte verschiedene Prädiktoren für höhere Placeboeffekte identifizieren. Insbesondere waren die Placeboeffekte größer, wenn Eltern- anstatt Behandlerfragebögen eingesetzt wurden und wenn die Studien größer waren. Für patientenbezogene Faktoren gab es nur begrenzte Daten, wie Alter, Geschlecht und Schweregrad der Symptome bei Studienbeginn. Drittens validierte ich eine Imputationsmethode zur Schätzung der Anzahl der Responder aus kontinuierlichen Daten der Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) Skala. Diese Methode kann die Vergleichbarkeit und Kombination von Ergebnissen verschiedener RCTs bei ASD erleichtern. Allerdings sind bei ihrer Anwendung Sensitivitätsanalysen erforderlich, da die Grenzen der Übereinstimmung zwischen den geschätzten und den ursprünglichen Werten relativ groß sind. Die Ergebnisse und die sich aus ihnen ergebenden Implikationen meiner Dissertation werden hoffentlich einen Beitrag zur Behandlung von Menschen mit ASD und ihren Familien leisten. |
