Functional Analyses of Two Novel LRRK2 Pathogenic Variants in Familial Parkinson ' s Disease

Autor: I Coku, E Mutez, S Eddarkaoui, S Carrier, A Marchand, C Deldycke, L Goveas, G Baille, M Tir, R Magnez, X Thuru, G Vermeersch, W Vandenberghe, L Buée, L Defebvre, B Sablonnière, MC Chartier-Harlin, JM Taymans, V Huin
Přispěvatelé: Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 (LilNCog), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), CHU Lille, Excellence Laboratory LabEx DISTALZ, Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837 (JPArc), Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559 (LNFP), Université de Picardie Jules Verne (UPJV), Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies - UMR 9020 - U 1277 (CANTHER), Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Information Technology (INTEC), Universiteit Gent = Ghent University (UGENT), Equipe Alzheimer and Tauopathies - LilNCog (U1172 Inserm), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Département de neurologie [Lille], Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), NS-Park/FCRIN Network, UMS 015, Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), DESSAIVRE, Louise, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), ANR-16-CE16-0012,MeTDePaDi,Défauts de Traffic Membranaire dans la Maladie de Parkinson(2016), ANR-20-CE16-0008,Synapark,Evaluation de l'implication de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans le contrôle de l'alpha-synucléïne in vitro, in vivo et dans le sang de patients atteints de la Maladie de Parkinson(2020), ANR-21-CE16-0003,PARK-PEP,PARK-PEP: Ciblage de la phosphorylation de LRRK2 par peptides interférents en modèles experimentaux de la maladie de Parkinson(2021)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2022
Předmět:
Zdroj: Movement Disorders
Movement Disorders, 2022, ⟨10.1002/mds.29124⟩
MOVEMENT DISORDERS
ISSN: 0885-3185
1531-8257
DOI: 10.1002/mds.29124⟩
Popis: BackgroundPathogenic variants in the LRRK2 gene are a common monogenic cause of Parkinson’s disease. However, only seven variants have been confirmed to be pathogenic.ObjectivesWe identified two novel LRRK2 variants (H230R and A1440P) and performed functional testing.MethodsWe transiently expressed wildtype, the two new variants, or two known pathogenic mutants (G2019S and R1441G), in HEK-293T cells, with or without LRRK2 kinase inhibitor treatment. We characterized the phosphorylation and kinase activity of the mutants by western blotting. Thermal shift assays were performed to determine the folding and stability of the LRRK2 proteins.ResultsThe two variants were found in two large families and segregate with the disease. They display altered LRRK2 phosphorylation and kinase activity.ConclusionsWe identified two novel LRRK2 variants which segregate with the disease. The results of functional testing lead us to propose these two variants as novel causative mutations for familial Parkinson’s disease.
Databáze: OpenAIRE
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