Expanding the Mutation Spectrum Affecting αIIbβ3 Integrin in Glanzmann Thrombasthenia: Screening of the ITGA2B and ITGB3 Genes in a Large International Cohort

Autor: Nathalie Martins, Peggy Sirvain-Trukniewicz, Margaret L. Rand, Marc Trossaert, Jenny Goudemand, Paquita Nurden, Mathieu Fiore, Schéhérazade Benabdallah‐Guerida, Roseline d Oiron, Pierre Sié, Marie-Christine Alessi, Juan Pablo Fronthroth, Mathias Canault, Lorenzo Alberio, Christine Vinciguerra, Mathilde Fretigny, Diane J. Nugent, Mariana Bonduel, Alan T. Nurden, Claude Negrier, Véronique Latger-Cannard, Xavier Pillois, Arnaud Couloux, Yves Gruel, Roland Heilig, Marie Dreyfus
Přispěvatelé: Gironde, Institute of Electronics, Computer and Telecommunication Engineering (IEIIT-CNR), Politecnico di Torino [Torino] (Polito)-Consiglio Nazionale delle Ricerche [Torino] (CNR), Clinatec - Centre de recherche biomédicale Edmond J.Safra, Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital cardiologique, Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Département d'hématologie - Hémostase, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Université Francois Rabelais [Tours], Génétique, immunothérapie, chimie et cancer (GICC), UMR 7292 CNRS [2012-2017] (GICC UMR 7292 CNRS), Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Hémostase, Inflammation et sepsis (EA 4609), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS), Atomic Energy Agency (AEA), Atomic Energy Agency, Department of Haematology and Central Haematology Laboratory, University Hospital Inselspital, Universite Federale du Ceara (UFC), Genoscope - Centre national de séquençage [Evry] (GENOSCOPE), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Nutrition, obésité et risque thrombotique (NORT), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Picardie Jules Verne (UPJV), IHU-LIRYC, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-CHU Bordeaux [Bordeaux], Politecnico di Torino = Polytechnic of Turin (Polito)-Consiglio Nazionale delle Ricerche [Torino] (CNR), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Clinatec - Centre de recherche biomédicale Edmond J.Safra (SCLIN), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives - Laboratoire d'Electronique et de Technologie de l'Information (CEA-LETI), Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes (UGA), Universidade Federal do Ceará = Federal University of Ceará (UFC), CHU Bordeaux [Bordeaux]-Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2, IEIIT-CNR, Politecnico di Torino [Torino] ( Polito ), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] ( CHU ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours ( CHRU TOURS ), UMR 6239, Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy ( CHRU Nancy ), Hémostase, Inflammation et sepsis, Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-VetAgro Sup ( VAS ), Atomic Energy Agency ( AEA ), Universite Federale du Ceara ( UFC ), Centre National de Séquençage (Genoscope) ( CNS ), Nutrition, obésité et risque thrombotique ( NORT ), Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Aix Marseille Université ( AMU ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Université de Picardie Jules Verne ( UPJV ), CNR Institute of Electronics, Computer and Telecommunication Engineering [Torino] (CNR | IEIIT), CNR Istituto di elettronica e di ingegneria dell'informazione e delle telecomunicazioni (CNR | IEIIT), National Research Council of Italy | Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR)-National Research Council of Italy | Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2015
Předmět:
Models
Molecular
Genotype
Protein Conformation
RNA Splicing
DNA Mutational Analysis
Integrin alpha2
610 Medicine & health
[SDV.BC.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC]
Platelet Glycoprotein GPIIb-IIIa Complex
Biology
medicine.disease_cause
[ SDV.BC.IC ] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Cell Behavior [q-bio.CB]
Cohort Studies
[SDV.BC.IC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Cell Behavior [q-bio.CB]
Genetics
medicine
[ SDV.MHEP.HEM ] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology
Humans
Missense mutation
Coding region
Protein Interaction Domains and Motifs
Genetic Testing
Gene
ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Genetic Association Studies
Genetics (clinical)
Sequence Deletion
Gene Rearrangement
Mutation
[ SDV.BC.BC ] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC]
Integrin beta3
Intron
[SDV.MHEP.HEM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology
Exons
Molecular biology
Stop codon
Exon skipping
Phenotype
RNA splicing
RNA Splice Sites
Thrombasthenia
Zdroj: Human Mutation
Human Mutation, Wiley, 2015, 36 (5), pp.548-561. ⟨10.1002/humu.22776⟩
Nurden, Alan T; Pillois, Xavier; Fiore, Mathieu; Alessi, Marie-Christine; Bonduel, Mariana; Dreyfus, Marie; Goudemand, Jenny; Gruel, Yves; Benabdallah-Guerida, Schéhérazade; Latger-Cannard, Véronique; Négrier, Claude; Nugent, Diane; d'Oiron, Roseline; Rand, Margaret L; Sié, Pierre; Trossaert, Marc; Alberio, Lorenzo; Martins, Nathalie; Sirvain-Trukniewicz, Peggy; Couloux, Arnaud; ... (2015). Expanding the Mutation Spectrum Affecting αIIbβ3 Integrin in Glanzmann Thrombasthenia: Screening of the ITGA2B and ITGB3 Genes in a Large International Cohort. Human mutation, 36(5), pp. 548-561. Wiley-Blackwell 10.1002/humu.22776
Human Mutation, Wiley, 2015, 36 (5), pp.548-561. 〈10.1002/humu.22776〉
Human Mutation, 2015, 36 (5), pp.548-561. ⟨10.1002/humu.22776⟩
ISSN: 1059-7794
1098-1004
DOI: 10.7892/boris.66112
Popis: We report the largest international study on Glanzmann thrombasthenia (GT), an inherited bleeding disorder where defects of the ITGA2B and ITGB3 genes cause quantitative or qualitative defects of the αIIbβ3 integrin, a key mediator of platelet aggregation. Sequencing of the coding regions and splice sites of both genes in members of 76 affected families identified 78 genetic variants (55 novel) suspected to cause GT. Four large deletions or duplications were found by quantitative real-time PCR. Families with mutations in either gene were indistinguishable in terms of bleeding severity that varied even among siblings. Families were grouped into type I and the rarer type II or variant forms with residual αIIbβ3 expression. Variant forms helped identify genes encoding proteins mediating integrin activation. Splicing defects and stop codons were common for both ITGA2B and ITGB3 and essentially led to a reduced or absent αIIbβ3 expression; included was a heterozygous c.1440-13_c.1440-1del in intron 14 of ITGA2B causing exon skipping in 7 unrelated families. Molecular modeling revealed how many missense mutations induced subtle changes in αIIb and β3 domain structure across both subunits thereby interfering with integrin maturation and/or function. Our study extends knowledge of Glanzmann thrombasthenia and the pathophysiology of an integrin. This article is protected by copyright. All rights reserved.
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: