Donepezil-Based Central Acetylcholinesterase Inhibitors by Means of a 'Bio-Oxidizable' Prodrug Strategy: Design, Synthesis, and in Vitro Biological Evaluation
| Autor: | Pierre Bohn, Vincent Levacher, Rabah Azzouz, Jana Sopkova-de Oliveira Santos, Cyril Papamicaël, Ludovic Peauger, Mihaela-Liliana Ţînţaş, Vincent Gembus |
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| Přispěvatelé: | Chimie Organique et Bioorganique : Réactivité et Analyse (COBRA), Institut Normand de Chimie Moléculaire Médicinale et Macromoléculaire (INC3M), Institut de Chimie du CNRS (INC)-École Nationale Supérieure d'Ingénieurs de Caen (ENSICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (INSA Rouen Normandie), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Normandie Université (NU)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Le Havre Normandie (ULH), Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-École Nationale Supérieure d'Ingénieurs de Caen (ENSICAEN), Normandie Université (NU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie Organique Fine (IRCOF), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Normandie Université (NU)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Asymétrie, hétérocycles, hétérochimie et bio-organique (AHHBO), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (INSA Rouen Normandie), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Normandie Université (NU)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU), Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN), Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU), Equipe Quantification en Imagerie Fonctionnelle (QuantIF-LITIS), Laboratoire d'Informatique, de Traitement de l'Information et des Systèmes (LITIS), Université Le Havre Normandie (ULH), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (INSA Rouen Normandie), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Normandie Université (NU)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA), Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (INSA Rouen Normandie), Normandie Université (NU)-Université Le Havre Normandie (ULH) |
| Jazyk: | angličtina |
| Rok vydání: | 2017 |
| Předmět: |
0301 basic medicine
Drug Amyloid media_common.quotation_subject [CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry Pharmacology 01 natural sciences Mice 03 medical and health sciences chemistry.chemical_compound Piperidines Alzheimer Disease In vivo Drug Discovery medicine Animals Humans Donepezil Prodrugs IC50 media_common Cholinesterase biology 010405 organic chemistry Chemistry Prodrug Acetylcholinesterase In vitro 0104 chemical sciences 3. Good health Molecular Docking Simulation 030104 developmental biology Drug Design Indans biology.protein Molecular Medicine Female Cholinesterase Inhibitors medicine.drug |
| Zdroj: | Journal of Medicinal Chemistry Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, 2017, 60 (13), pp.5909-5926. ⟨10.1021/acs.jmedchem.7b00702⟩ |
| ISSN: | 0022-2623 1520-4804 |
| DOI: | 10.1021/acs.jmedchem.7b00702⟩ |
| Popis: | International audience; With the aim of reducing side effects of acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) during symptomatic treatment of Alzheimer’s disease, we report herein a new class of donepezil-based “bio-oxidizable” prodrugs 1 designed to be converted into dual binding site AChEIs 2. While most of indanone-derived N-benzylpyridinium salts 2 revealed to be highly potent dual binding site hAChEIs (IC50 up to 3 nM), outperforming the standard drug donepezil (IC50 = 11 nM), most of the corresponding 1,4-dihydropyridines 1 were found to be inactive. Promisingly, whereas the selected prodrug 1r showed good permeability in the PAMPA-BBB model and high in vitro antioxidant activity, its conversion to AChEI 2r could be easily achieved under mild conditions when incubated in various oxidizing media. Lastly, both compounds 1r and 2r did not show genotoxicity in vitro and displayed high LD50 values in mice, making this prodrug 1r/drug 2r couple a good candidate for further in vivo biological experiments. |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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