Planning, synthesis and study of structure activity relationship of a class of sulfonylpiperazines potent against Trypanosoma cruzi

Autor: Ana Clara Cassiano Martinho
Přispěvatelé: Rezende Júnior, Celso de Oliveira, Pivatto, Amanda Danuello, Almeida, Mauro Vieira de
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2021
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFU
Universidade Federal de Uberlândia (UFU)
instacron:UFU
Popis: CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, é reconhecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma doença tropical negligenciada. Ela é endêmica em 21 países da América Latina, infectando aproximadamente de seis a sete milhões de pessoas por ano no mundo e até hoje sua cura não foi encontrada. O medicamento mais utilizado para o tratamento da doença de Chagas é o benznidazol, contudo, ele apresenta eficácia moderada apenas na fase inicial da doença, além de não ser acessível à maioria das pessoas infectadas e causar uma série de efeitos colaterais que levam os pacientes a abandonarem o tratamento. Diante desse contexto, se faz necessário o desenvolvimento de novos fármacos, mais eficientes, menos tóxicos e de baixo custo para o tratamento da doença de Chagas. Neste trabalho foram selecionados três hits (1-3) derivados de sulfonamida a partir do trabalho de Pena e colaboradores, 2015, que se destacam pela potente atividade biológica contra o T. cruzi (IC50 < 1M) e baixa citotoxicidade em células HepG2 humanas não infectadas (IC50 > 50M). Este trabalho apresenta a síntese do hit 2, a tentativa de síntese do hit 1 além do planejamento, síntese e avaliação anti T. cruzi dos compostos análogos aos hits 1-3, nomeados nesse trabalho como série de sulfonilpiperazinas. Foram sintetizados 28 compostos que foram enviados para ensaios iniciais in vitro contra o T. cruzi, sendo 26 deles inéditos. Com esses resultados, foi possível estabelecer uma relação entre estrutura química e atividade biológica preliminar dessa série de sulfonilpiperazinas. O hit 2 apresentou IC50 19 mM e CC50 227 mM e os compostos 44b (IC50 3,0 mM, CC50 463 mM e IS 156) e 52a (IC50 3,0 mM, CC50 327 mM e IS 107) apresentaram alta atividade anti-T.cruzi e baixa toxicidade em células L929 de camundongo nos primeiros testes e, apesar de serem menos seletivos, apresentaram equipotência com o benznidazol (IC50 3,8 mM, CC50 2401 mM e IS 625), utilizado como o controle no ensaio in vitro. Ensaios em triplicata estão em andamento, para que sejam obtidos valores de IC50 mais confiáveis. Assim, esse trabalho contribui para a desenvolvimento de novos candidatos a fármaco que sejam mais eficazes, menos tóxicos e de baixo custo para o tratamento da doença de Chagas. Chagas disease, caused by the parasite Trypanosoma cruzi, is considered by the World Health Organization (WHO) as a neglected tropical disease. It is endemic in 21 countries in Latin America and infects about six to seven million people worldwide per year and until this day, its cure has not been found. The medicine most used for Chagas disease treatment is benznidazole. However, it only presents moderate efficacy in the disease’s initial phase; in addition, it is not accessible to most of the infected people and causes a series of side effects that leads patients to abandon treatment. Within this context, it is necessary to develop new drugs that are more efficient, less toxic, and low cost for Chagas disease treatment. In this work, three sulfonamides derivatives hits (1-3) were selected from Pena’s and collaborators work, 2015, which stand out for their potent biological activity against T. cruzi (IC50 < 1 M) and low cytotoxicity in HepG2 human non infected cells (IC50 > 50M). This work presents the synthesis of hit 2, the synthesis attempt of hit 1 and also the planning, synthesis and anti-T.cruzi evaluation of the analogous compounds of hits 1-3 named in this woek as a class of sulfonylpiperazines. There were 28 synthesized compounds which were sent to in vitro incial trials against T. cruzi, 26 being unpublished. With these results, it was possible to establish a preliminary structure activity relationship of this sufonylpiperazine series. The hit 2 showed IC50 19 mM e CC50 227 mM and compounds 44b (IC50 3,0 mM, CC50 463 mM e IS 156) and 52a (IC50 3,0 mM, CC50 327 mM e IS 107) showed high anti-T.cruzi activity and low toxicity in mouse L929 cells. Although 44b and 52a are less selective, they presented equipotency with benznidazole (IC50 3,8 mM, CC50 2401 mM e IS 625), used as the control in the in vitro assay. Therefore, this work contributes with the development of new drug candidates that are more effective, less toxic and of low cost for the treatment of Chagas disease. Dissertação (Mestrado)
Databáze: OpenAIRE
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