| Popis: |
Das Leiomyosarkom ist eine histologische Entität mit hoher genetischer Variabilität. Trotz stetigen intensiven Forschungsanstrengungen finden sich in einer Mehrzahl der Tumoren keine wiederkehrenden genetischen Veränderungen, sondern diese spiegeln die komplexe Genetik dieser seltenen histologischen Entität wieder. Zu diesem Ergebnis kommt letztlich auch die gesamtgenomische Analyse, welche in dieser Arbeit an einem kleinen Leiomyosarkomkollektiv durchgeführt wurde. Dieser Umstand hat zur Folge, dass sich die Suche nach übergreifenden prognostischen oder therapeutischen Markern entsprechend schwierig gestaltet. Im Weiteren wurde in der hier vorgelegten Arbeit der p16-Signalweg eingehend im Leiomyosarkom untersucht. Pathologische Veränderungen der Zellzykluskinasen, insbesondere die Amplifikation der Cyclin-abhängigen Kinase 4 (CDK4), stellen einen klassischen Treiber in der pathologischen Kaskade dieses Signalweges dar. Die Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie gegen diesen pathologisch aktivierten Signalweg konnte im Zellkulturmodell mittels Inhibition mit dem selektiven CDK4/CDK6-Inhibitor Palbociclib demonstriert werden. Im nächsten Schritt wurden diese Ergebnisse auf ein in vivo Modell übertragen. Zu diesem Zweck wurde ein großes Leiomyosarkomkollektiv hinsichtlich der beteiligten Proteine des p16-Signalweges untersucht, um entsprechende Rückschlüsse auf ein potentielles erwartetes Ansprechen auf eine mögliche Therapie mit einem CDK4/CDK6-Inhibitor ziehen zu können. Zusammengenommen zeigten sich bei 29,3 % der Patienten entsprechende Veränderungen in mindestens einer der analysierten Tumorprobe, welche die Rationale für eine potentielle Therapie mit einem CDK4/CDK6-Inhibitor liefern. Des Weiteren zeigen diese Daten anschaulich das Ausmaß der intraindividuellen Tumorheterogenität und bilden eine Rationale für wiederholte molekulargenetische beziehungsweise immunhistochemische Untersuchungen desselben Patienten über den Krankheitsverlauf hinweg. Zusammengefasst kann diese Arbeit mit ihrem detaillierten genomischen und immunhistologischen Profil somit als Basis im Hinblick auf zukünftige klinische Studien der CDK4/CDK6-Inhibitoren im Leiomyosarkom gesehen werden. |
