Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network

Autor: Mohammad Reza Ahmadian, Dieter Häussinger, Brigitte Nelken, Francoise Mechinaud, Marion Strullu, André Baruchel, Steven Gazal, Marilyne Poirée, Nicolas Sirvent, Jocelyne Vivent, Catherine Paillard, Radovan Dvorsky, Sabrina Pereira, Capucine Picard, Jean-Hugues Dalle, Emmanuelle Verger, Odile Fenneteau, Bruno Cassinat, Hélène Cavé, Yves Reguerre, Saeideh Nakhaei-Rad, Elodie Lainey, Aurélie Caye, Yves Bertrand, Fabien Guidez, Audrey Contet, Arnaud Petit, Kazem Nouri, Dominique Vidaud, Claire Galambrun, Julie Lachenaud, Christine Chomienne, Dalila Adjaoud
Přispěvatelé: Hémopathies Myéloïdes : Cellules Souches, Modèles Pré-Cliniques et Recherche Translationnelle (UMR 1131), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Universitaire d'Hématologie (IUH), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Infection, Anti-microbiens, Modélisation, Evolution (IAME (UMR_S_1137 / U1137)), Université Paris 13 (UP13)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Sorbonne Paris Cité (USPC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service d'Hématologie Biologique, Hôpital Robert Debré, AP-HP, Institute of Biochemistry & Molecular Biology II, Heinrich Heine University Medical Center, Fédération de Génétique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Génétique, physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies héréditaires du système nerveux (EA 7331), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Service de biochimie et de génétique moléculaire [CHU Cochin], Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Université Paris Descartes - Faculté de Pharmacie de Paris (UPD5 Pharmacie), Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Service d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique [CHRU Nancy], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Hôpital l'Archet, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Université de Montpellier (UM), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU), Hôpital de Hautepierre [Strasbourg], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Centre hospitalier Félix-Guyon [Saint-Denis, La Réunion], Institut d'hématologie et d'oncologie pédiatrique [CHU - HCL] (IHOPe), Hospices Civils de Lyon (HCL), Unité d'Hémato-Immunologie pédiatrique [Hôpital Robert Debré, Paris], Service d'Immuno-hématologie pédiatrique [Hôpital Robert Debré, Paris], Hôpital Robert Debré-Hôpital Robert Debré, Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf], Service d'hématologie et immunologie pédiatrique, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Hôpital Robert Debré-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut Universitaire d'Hématologie (IUH), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris 13 (UP13)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Sorbonne Paris Cité (USPC), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), CHU Cochin [AP-HP]-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf [Düsseldorf], Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Hôpital Robert Debré-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2015
Předmět:
Zdroj: Nature Genetics
Nature Genetics, Nature Publishing Group, 2015, 47 (11), pp.1334-1340. ⟨10.1038/ng.3420⟩
ISSN: 1061-4036
1546-1718
DOI: 10.1038/ng.3420⟩
Popis: International audience; Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) is a rare and severe myelodysplastic and myeloproliferative neoplasm of early childhood initiated by germline or somatic RAS-activating mutations. Genetic profiling and whole-exome sequencing of a large JMML cohort (118 and 30 cases, respectively) uncovered additional genetic abnormalities in 56 cases (47%). Somatic events were rare (0.38 events/Mb/case) and restricted to sporadic (49/78; 63%) or neurofibromatosis type 1 (NF1)-associated (8/8; 100%) JMML cases. Multiple concomitant genetic hits targeting the RAS pathway were identified in 13 of 78 cases (17%), disproving the concept of mutually exclusive RAS pathway mutations and defining new pathways activated in JMML involving phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and the mTORC2 complex through RAC2 mutation. Furthermore, this study highlights PRC2 loss (26/78; 33% of sporadic JMML cases) that switches the methylation/acetylation status of lysine 27 of histone H3 in JMML cases with altered RAS and PRC2 pathways. Finally, the association between JMML outcome and mutational profile suggests a dose-dependent effect for RAS pathway activation, distinguishing very aggressive JMML rapidly progressing to acute myeloid leukemia.
Databáze: OpenAIRE
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