Nueva funcion neuroprotectora de WRAP53 en la isquemia: búsqueda de dianas moleculares con valor pronóstico en ictus
| Autor: | Irene Sánchez Morán |
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| Přispěvatelé: | Almeida Parra, María Ángeles, Rodríguez González, Cristina |
| Jazyk: | Spanish; Castilian |
| Rok vydání: | 2017 |
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| Zdroj: | GREDOS. Repositorio Institucional de la Universidad de Salamanca instname |
| DOI: | 10.14201/gredos.137368 |
| Popis: | El ictus es una enfermedad cerebrovascular heterogenea con multitud de factores que determinan el riesgo, gravedad y pronostico de la misma. La recuperacion de la funcion neurologica tras un ictus viene determinada por el balance entre dano y reparacion del tejido infartado. El conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la supervivencia neuronal tras la isquemia es esencial para establecer nuevas vias de actuacion terapeutica que permitan paliar la perdida neuronal y, por tanto, el deficit neurologico asociado. La caracterizacion de marcadores geneticos relacionados con la recuperacion funcional de los pacientes de ictus es clave para mejorar la precision del pronostico clinico de los mismos, facilitando asi la planificacion de objetivos de rehabilitacion. En este sentido WRAP53 (WD40-encoding RNA antisense to p53) es una proteina que participa en la supervivencia de celulas tumorales, asi como en la reparacion de su material genetico, por ello, y teniendo en cuenta la vinculacion del gen Wrap53 con p53, de gran relevancia en la muerte neuronal debida a la isquemia, consideramos a WRAP53 como candidata a desempenar una funcion determinante en la regulacion del balance entre los procesos de neurodegeneracion y neurorreparacion tras la isquemia cerebral. Ademas, la descripcion de polimorfismos funcionales en el gen Wrap53 asociados a la susceptibilidad a ciertos tipos de cancer, nos lleva a pensar que estos sitios polimorficos tambien podrian resultar utiles para predecir el pronostico de pacientes de ictus isquemico. Para estudiar la implicacion del gen Wrap53 en la isquemia hemos empleado tanto modelos in vitro como in vivo de isquemia-reperfusion. Los resultados obtenidos en el presente trabajo de Tesis Doctoral demuestran que Wrap53 participa activamente en la respuesta de las neuronas al dano isquemico. WRAP53 se acumula y se transporta al nucleo de neuronas en respuesta a la isquemia, donde participa en la formacion de focos de reparacion de roturas de doble cadena en el DNA, producidas como consecuencia de la isquemia y posterior reoxigenacion. Este proceso promueve una respuesta de reparacion del material genetico en las neuronas y, en consecuencia, su supervivencia a la isquemia, lo que podria estar vinculado con una mejor recuperacion funcional de pacientes que sufren ictus isquemico. El estudio clinico de asociacion de varios polimorfismos funcionales de Wrap53 con la recuperacion funcional se llevo a cabo empleando una cohorte de 408 pacientes ingresados en la Unidad de Ictus del Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela. Este estudio nos ha permitido identificar dos polimorfismos del gen Wrap53, rs2287498 y rs2287499, con valor pronostico en ictus isquemico. La presencia de los alelos T y G respectivamente, condicionan un mejor pronostico funcional de los pacientes a los 3 meses de haber sufrido un ictus. Por ello hemos descrito una nueva funcion neuroprotectora de WRAP53 frente al dano isquemico, mas concretamente en la reparacion eficiente del DNA neuronal. WRAP53 es, por tanto, una importante molecula diana a tener en cuenta en el establecimiento de nuevas vias de actuacion terapeutica en el ictus isquemico. Bibliografia: Almeida 2013. CMLS. 70 (1):71-88. Coucoravas et al. 2016. RNA Biol. 14(6):804-813. Garcia-Closas et al. 2007. Int J Cancer. 121(11):2532-2538. Gomez-Sanchez et al. 2011. J Exp Med. 208(3):429-437. Mahmoudi et al. 2009. PLoS Biol. 8(11):e1000521. Rodriguez et al. 2017. Cell Death Differ. 24(1):144-154. |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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