Role of enzime 6-phosphofructo-2-kinase / fructose-2,6-biophosphatase 3 (PFKFB-3) in regulatory T cells

Autor: Marcos Henrique Rosa
Přispěvatelé: José Carlos Farias Alves Filho, Paulo Louzada Júnior, João Paulo de Biaso Viola
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2020
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
Universidade de São Paulo (USP)
instacron:USP
Popis: Células T reguladoras FoxP3+ (Tregs) desempenham funções supressoras cruciais para homeostase do sistema imunológico. Tem sido amplamente demonstrado que o metabolismo celular contribui efetivamente para proliferação, diferenciação e função das células do sistema imune, sendo a via glicolítica um importante ponto de integração de diferentes vias metabólicas. Nesse contexto, a enzima fosfofrutoquinase-1 (PFK-1), a qual catalisa a conversão da frutose 6-fosfato em frutose 1,6-bifosfato, atua em uma etapa limitante do fluxo glicolítico. A atividade da PFK-1 é regulada alostericamente pelo metabolito frutose-2,6-bifosfato (F2,6BP), o qual é produto da enzima 6-fosfofruto-2-quinase / frutose-2,6-bifosfatase 3 (PFKFB3). Sabe-se que a inibição da atividade cinase mediada pela PFKFB3 leva ao acumulo de intermediários da glicólise, os quais podem ser utilizados por outras vias metabólicas. Neste sentido, embora tenha sido descrito que o metabolismo oxidativo tenha um papel importante para o desenvolvimento e função de Tregs, resultados preliminares do nosso laboratório demonstraram que a via das hexosaminas possui papel importante na estabilidade e diferenciação de Tregs e a inibição da enzima PFKFB3 promove uma maior diferenciação de Tregs. Portanto, o presente trabalho visou compreender o papel da enzima PFKFB3 na diferenciação e função de Tregs, além disso verificou uma melhora dos sinais clínicos em camundongos tratados com inibidor da enzima PFKFB3 que demonstrou ser um possível alvo para o desenvolvimento de terapia para doenças inflamatórias. FoxP3 + regulatory T cells (Tregs) play crucial suppressive functions for homeostasis of immune system. It has been widely demonstrated that the cellular metabolism contributes effectively to the proliferation, differentiation and function of the cells of immune system, being the glycolytic pathway an important point of integration of different metabolic pathways. In light of this, the enzyme phosphofructokinase-1 (PFK- 1), which catalyzes the conversion of fructose 6-phosphate to fructose 1,6- bisphosphate, acts in a limiting step of glycolytic flow. The activity of PFK-1 is regulated allosterically by the metabolite fructose-2,6-biphosphate (F2,6BP), which is a product of the enzyme 6-phosphofructo-2-kinase / fructose-2,6-bisphosphatase 3 (PFKFB3). It is well known that inhibition of the kinase activity of PFKFB3 may accumulate substrates for other important pathways of cellular metabolism. Although oxidative metabolism has been reported to play an important role in the development and function of Tregs, preliminary results from our laboratory have demonstrated that de hexosamines pathway is important to stability and differentiation of Treg and inhibition of the enzyme PFKFB3 promotes a greater differentiation of Tregs. Therefore, the present work aimed to understand the role of the enzyme PFKFB3 in the differentiation and function of Tregs, and verified an improvement of the clinical signs in mice treated with enzyme inhibitor PFKFB3 that proved to be a possible target for the development of therapy for inflammatory diseases.
Databáze: OpenAIRE
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